2020 Fiscal Year Research-status Report
ライソゾーム酸性リパーゼによる冠動脈疾患進展の機序解明と制御
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17K09859
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
野原 淳 金沢大学, 保健学系, 研究協力員 (50313648)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Lysosomal acid lipase / 家族性高コレステロール血症 / コレステロールエステル化率 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝疫学においてLIPA遺伝子は複数のGWASにて冠疾患リスク関連遺伝子とされているが，LAL活性が冠疾患発症にあたえる影響の機序は十分に解明されていない．LIPA遺伝子がコードするLysosomal Acid Lipase (LAL)の遺伝的完全欠損は，コレステロールエステル蓄積症(CESD)およびWolman病を来すが，近年はLAL酵素補充療法が著効することが報告されている．
成人期CESDは高LDL血症および動脈硬化性疾患，同時に脂肪肝も呈する．CESDは家族性高コレステロール血症(FH)が鑑別疾患に上げられており，実際本邦においてFHとされている症例からの報告がされている．
またCESDは脂質異常症を合併するNASHやNAFLDと認識されている場合もある．
我々は400例以上の冠疾患ハイリスク患者血液サンプルにおけるLAL活性を測定し，冠動脈造影施行症例においてはLAL活性と冠動脈硬化性所見は正の相関の傾向であることを見いだしている．臨床像との解析からLAL活性が肥満やメタボリックシンドロームに関連する結果であった．メタボリックシンドロームでは白血球増多を伴う事から，一つの要因でないかを検討したが白血球増多では説明されなかった．
LAL活性の役割からFree cholesterolについて検討を行った．予想とは必ずしも一致しない結果であるがLAL活性と有意の負の相関を見いだしておりさらなる解析を行う必要がある．一つには細胞内のコレステロールバランスは血中とは必ずしも一致せず，HMG-CoA阻害薬投与前後での検討を行う．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画に準じて患者エントリーがされ、現在は臨床像についての検討から解析が実施されてきている．
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに臨床像との関連を明らかにし研究の順調な遂行に努める。またPCSK9阻害薬やMTP阻害薬といった新たな脂質異常症治療薬によりLAL活性がどのように変化しているかを検討する。血液で測定されるLAL活性と細胞内におけるLALの役割について，遺伝素因および冠疾患リスクの点から解明を進め研究の総括を行う．
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| Causes of Carryover |
研究代表者の所属が異動となり，COVID-19対応する施設であり，一時的に業務が多忙であったこと，研究室の引っ越しが必要となったこと，また新たな施設における研究計画の承認および倫理委員会審査が必要となったこと，協力機関の責任者が異動となり再開されるまで時間を要したことで，最終年度における研究の実施に遅延を来したため，補助事業期間の延長が必要となり，次年度使用額が生じた．次年度使用額の使用計画については細胞機能評価および脂質分析などのために必要な消耗品，研究成果発表のための旅費，英文校正および論文投稿料に使用予定である．
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