2017 Fiscal Year Research-status Report
肝臓のステロール合成抑制による新規血糖低下機構の解明
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17K09865
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 講師 (30406136)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HMG-CoA還元酵素 / スタチン / 糖尿病 / 肝臓 / 低血糖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、コレステロール合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、糖尿病の新規発症リスクが上昇することが報告され、コレステロール代謝と糖代謝の関連性が注目されるようになっている。スタチンによる耐糖能障害の機序として、膵β細胞のインスリン分泌能抑制や、脂肪細胞及び筋細胞のインスリン抵抗性増大の機序が示されているが、脂質代謝及び糖代謝における中心的な役割をもつ肝臓において、スタチンは血糖を上昇させるように作用するのか、血糖を低下させるように作用するかについての研究は限られている。これまでの研究ではヒトにスタチンを投与した場合。肝臓の糖新生に関わる遺伝子の発現は亢進する。またマウスにスタチンを投与した研究でも、Autophagy賦活化を介して糖新生が亢進するとされている。しかし、スタチンが耐糖能異常を惹起する一方で、申請者らは肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスが重度の低血糖を呈することを報告した。本研究のこれまでの実績としては、L-HMGCRKOマウス肝臓ではG6Pase mRNA発現の77％の低下を見出した。またこの遺伝子発現の低下はHMGCRから合成されるメバロンの投与により消失したため、この経路のoff target効果ではないことが判明した。加えて申請者らは同じくコレステロール合成経路の下流に位置するスクアレン合成酵素(SS)の肝細胞特異的欠損マウス(L-SSKOマウス)を作製しすでに報告しているが、この糖代謝についても本研究で解析した。その結果、L-SSKOマウス肝臓でもL-HMGCRKOマウスと同様に12週齢の随時血糖は、対照群126.0 mg/dlに対し、L-SSKOでは94.6 mg/dlと低下を認め、糖新生に関わるG6PaseとPEPCKのmRNAはいずれも約80%の低下を認めたため、スタチンとは異なる機序でコレステロール合成経路の抑制と糖代謝経路の関連が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究に用いる遺伝子改変マウスの産出が母親の喰殺などにより当初の予定より少なかったため。加えて遺伝子改変マウスの親となる雄雌つがいケージ数をふやすそうとするもスペースの確保が困難であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究に用いる遺伝子改変マウスの産出が当初の予定より少なく、その原因を究明する。現時点では母親の生育環境におけるなんらかのストレスと考えられ、そのストレスを減らすべく、床敷の種類を変える、またを整えるべくシーファードシャックという巣箱をケージ内に入れて対応する。すでにシーファードシャックを導入し始めて喰殺が減少している。加えて、遺伝子改変マウスの親となる雄雌つがいケージ数をふやすため、当大学実験医学センターに申請する。
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| Causes of Carryover |
研究進捗がやや遅れているために、使用した研究費に残金が生じた。
マウスや細胞を用いた実験を引き続き行い、その成果を発表する学会への参加旅費のために交付金を使用する必要がある。
使用計画として交付金のなかでマウス維持費30%、実験試薬購入費65%、旅費5%程度を使用することを考えている。
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Research Products
(1 results)
