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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Plasticity of driver-signals for proliferation and progression of breast cancer, and its relation with therapy-resistance.

Research Project

Project/Area Number 17K09871
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

林 慎一  東北大学, 医学系研究科, 教授 (60144862)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsエストロゲン / ホルモン療法耐性 / MCF-7細胞 / T47D細胞 / シグナル伝達 / エピゲノム制御 / 乳がん / 癌幹細胞性
Outline of Annual Research Achievements

昨年に引き続き、これまで我々が樹立した各種ホルモン療法、分子標的薬耐性株を活用して、乳癌がその進行とともにどのような可塑性を獲得し、シグナル経路を変化させていくのか明らかにし、乳癌の進展や治療耐性獲得のメカニズム解明を目指す。昨年度はエストロゲンシグナル経路やPIK/Akt/mTOR経路の下流に位置し、細胞の分裂・増殖を調節する細胞周期制御因子であるCDK4/6-Cyclin Dについて主に検討を行った。今年度は引き続き、新規に承認されたCDK4/6阻害薬であるアベマシクリブについて、その耐性株も作成して各種検討を行った。アベマシクリブはリボシクリブと同様、ER陽性乳癌細胞であるMCF-7やT-47D細胞に対して強い増殖抑制効果を示したが、SKBR3やBT-20、MDA-MB231細胞のような非luminal型細胞に対しては効果が弱かった。また、昨年作製したリボシクリブ耐性株に対しては増殖抑制効果がなく、交叉耐性を示すことが明らかとなった。また、アベマシクリブもリボシクリブと同様、各種ホルモン療法耐性株間で大きな違いはなく、いずれに対しても効果的であった。各種リン酸化シグナル阻害剤耐性株に対しても一様に効果的であり、これらのことはやはり上位のドライバーシグナルの変化、可塑性に関係なく、CDK4/6-Cyclin Dが機能していることを示している。また、アベマシクリブ耐性株を樹立し、その性質を解析したところ、p21が減少するリボシクリブ耐性株とは異なり、p27タンパクの著しい減少を見出した。p27もCDK2-Cyclin Eの内在性inhibitorであり、その減少によりCDK2-Cyclin Eが活性化しているものと思われる。またRbの発現量も低下しており、これらの複合的な機序によってCDK4/6阻害薬に対して耐性を示していると考えられる。

  • Research Products

    (24 results)

All 2019

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Compensatory role of insulin-like growth factor 1 receptor on estrogen receptor signaling pathway and possible therapeutic target for hormone therapy-resistant breast cancer.2019

    • Author(s)
      Iida M, Tsuboi K, Niwa T, Ishida T, Hayashi S
    • Journal Title

      Breast Cancer

      Volume: 26 Pages: 272~281

    • DOI

      10.1007/s12282-018-0922-0

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cancer stem-like properties of hormonal therapy-resistant breast cancer cells.2019

    • Author(s)
      Uchiumi K, Tsubio K, Sato N, Ito T, Hirakawa H, Niwa T, Yamaguchi Y, Hayashi S
    • Journal Title

      Breast Cancer

      Volume: 26 Pages: 459~470

    • DOI

      10.1007/s12282-018-00944-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Utility of Ki67 labeling index, cyclin D1 expression, and ER-activity level in postmenopausal ER-positive and HER2-negative breast cancer with neoadjuvant chemo-endocrine therapy.2019

    • Author(s)
      Kurozumi Sasagu、Yamaguchi Yuri、Matsumoto Hiroshi、Kurosumi Masafumi、Hayashi Shin-ichi、Fujii Takaaki、Horiguchi Jun、Shirabe Ken、Inoue Kenichi
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 14 Pages: e0217279

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0217279

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Automated Quantification of Extranuclear ERα using Phosphor-integrated Dots for Predicting Endocrine Therapy Resistance in HR+/HER2-Breast Cancer.2019

    • Author(s)
      Guo、Tada、Kitamura、Hamada、Miyashita、Harada-Shoji、Sato、Hamanaka、Tsuboi、Harada、Takano-Kasuya、Okada、Nakano、Ohuchi、Hayashi、Ishida、Gonda
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 11 Pages: 526~526

    • DOI

      10.3390/cancers11040526

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tumor microenvironmental growth factors induce long-term estrogen deprivation resistance in breast cancer.2019

    • Author(s)
      Tsuboi K, Uematsu C, Yamaguchi Y, Niwa T, Hayashi S
    • Journal Title

      Breast Cancer

      Volume: 26 Pages: 748~757

    • DOI

      10.1007/s12282-019-00978-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The p21 levels have the potential to be a monitoring marker for ribociclib in breast cancer.2019

    • Author(s)
      Iida M, Nakamura M, Tokuda E, Toyosawa D, Niwa T, Ohuchi N, Ishida T, Hayashi S
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: 10 Pages: 4907~4918

    • DOI

      10.18632/oncotarget.27127

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 乳癌治療におけるCDK4/6阻害剤の可能性2019

    • Author(s)
      飯田雅史、中村美沙都、徳田恵美、丹羽俊文、内藤剛、海野倫明、亀井尚、石田孝宣、林慎一
    • Organizer
      第119回日本外科学会定期学術集会(大阪)
  • [Presentation] ER陽性乳癌のドライバーシグナルの可塑性と新規分子標的治療2019

    • Author(s)
      林 慎一
    • Organizer
      第92回日本内分泌学会学術総会シンポジウム「ホルモン依存性癌の新展開」(仙台)
    • Invited
  • [Presentation] 内分泌療法耐性及び分子標的治療薬耐性のメカニズムと悪性化2019

    • Author(s)
      林 慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会シンポジウム「乳癌の悪性形質進展のメカニズム」(東京)
    • Invited
  • [Presentation] CDK4/6阻害剤耐性となった各種内分泌療法耐性乳癌細胞の細胞内リン酸化シグナルの変化と阻害剤耐性獲得後に有効な薬剤についての検討2019

    • Author(s)
      徳田恵美、宮本若葉、中村美沙都、坪井洸樹、飯田雅史、丹羽俊文、佐治 重衡、林慎一
    • Organizer
      第17回日本臨床腫瘍学会学術総会 (京都)
  • [Presentation] ER陽性乳癌細胞の分子標的薬耐性獲得に際したDNA修復機構の変化とPARP阻害薬適応の可能性の検討2019

    • Author(s)
      鈴木友菜、宮本若葉、坪井洸樹、徳田恵美、丹羽俊文、林慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会 (東京)
  • [Presentation] エストロゲン受容体陽性乳癌における膜型エストロゲン受容体の機能と存在意義2019

    • Author(s)
      佐藤祐太、高信純子、鈴木奏絵、丹羽俊文、林慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会 (東京)
  • [Presentation] PI3K-mTOR経路阻害薬はERが陰転化した内分泌療法耐性乳癌細胞株の抗エストロゲン療法の感受性を回復させる2019

    • Author(s)
      徳田恵美、小松隆幸、中村美沙都、坪井洸樹、丹羽俊文、佐治重衡、林慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会 (東京)
  • [Presentation] ホルモン療法耐性乳癌細胞のCDK4/6阻害剤Abemaciclib耐性獲得に伴う細胞特性検討2019

    • Author(s)
      豊澤大地、坪井洸樹、飯田雅史、丹羽俊文、林慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会 (東京)
  • [Presentation] CDK4/6阻害剤の薬剤による耐性メカニズム相違点の検討2019

    • Author(s)
      飯田雅史、豊澤大地、中村美沙都、徳田恵美、丹羽俊文、石田孝宣、林慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会 (東京)
  • [Presentation] エストロゲン受容体陽性進行再発乳癌治療薬への耐性機序後の上皮間葉転換及び癌幹細胞性形質変化2019

    • Author(s)
      宮本若葉、坪井洸樹、徳田恵美、丹羽俊文、山口ゆり、林慎一
    • Organizer
      第27回日本乳癌学会学術総会 (東京)
  • [Presentation] CDK4/6阻害薬耐性となった各種内分泌療法耐性乳癌細胞の細胞内リン酸化シグナルの変化と阻害剤耐性獲得後に有効な薬剤についての検討2019

    • Author(s)
      徳田恵美、宮本若葉、中村美沙都、坪井洸樹、飯田雅史、丹羽俊文、佐冶重衡、林慎一
    • Organizer
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会(京都)
  • [Presentation] PI3K-mTOR経路阻害薬はER発現が低下した内分泌療法耐性乳癌細胞株の抗エストロゲン薬の感受性を回復させる2019

    • Author(s)
      徳田恵美、佐々木駿太、坪井洸樹、丹羽俊文、佐治重衡、林慎一
    • Organizer
      第20回乳癌最新情報カンファレンス (小樽)
  • [Presentation] In vivoで樹立したアロマターゼ阻害剤耐性乳癌モデル細胞における耐性機序の多様性2019

    • Author(s)
      山口ゆり、大平美紀、上條岳彦、林慎一
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会 (京都)
  • [Presentation] ホルモン療法耐性とCDK4/6阻害薬耐性の基礎2019

    • Author(s)
      林 慎一
    • Organizer
      第57回日本癌治療学会学術集会 (福岡)
    • Invited
  • [Presentation] PI3K inhibitors restored the sensitivity to anti-estrogen drugs in endocrine therapy resistant cell lines2019

    • Author(s)
      Emi Tokuda, Shunta Sasaki, Kouki Tsuboi, Masafumi Iida, Toshifumi Niwa, Shigehira Saji, and Shin-ichi Hayashi
    • Organizer
      42nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium(SABCS)  (サンアントニオ)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Different mechanism of CDk4/6 inhibitor resistance between ribociclib and abemaciclib2019

    • Author(s)
      Masafumi Iida, Daichi Toyosawa, Misato Nakamura, Emi Tokuda, Toshifumi Niwa, Ryuichi Yoshida, Takanori Ishida, Shin-ichi Hayashi
    • Organizer
      42nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium(SABCS)  (サンアントニオ)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 食品成分レスベラトールによるトリプルネガティブ乳がん細胞に対するBcl-2阻害剤の抗腫瘍効果の増強2019

    • Author(s)
      坂本隆子、谷本圭司、江口英孝、佐々木駿太、坪井洸樹、林慎一、市原佐保子
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会 (福岡)
  • [Presentation] エストロゲン受容体陽性乳癌において、薬剤耐性化がDNA修復機構に及ぼす影響2019

    • Author(s)
      鈴木友菜、徳田恵美、丹羽俊文、林慎一
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会 (福岡)

URL: 

Published: 2021-01-27  

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