2018 Fiscal Year Research-status Report
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17K09904
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高森 弘之 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80792077)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植田 康敬 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30533848)
西村 純一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80464246)
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / PNH / 血液 / 補体 / 内科 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
発作性夜間ヘモグロビン尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria : PNH) の病態成立機序を解明する目的で、家族内でPNHを発症した親子から、口腔粘膜および末梢血液検体（母：PNH顆粒球、息子：全顆粒球）のDNAを採取し、次世代シークエンサーによるエクソーム解析を行っている。まず仮説1（Glycosylphosphatidylinositolの生合成に関わる遺伝子変異を共有している）について、昨年度使用したパイプラインで抽出された遺伝子変異では、PIGA遺伝子に異なる変異を認め、遺伝子変異は共有していなかった。Integrative Genomics Viewer (IGV) を使用して、ゲノムデータを可視化し、偽陰性となっているものがないか再検討を行ったが、やはり両者に共通のものはなく、両者ともにPIGA遺伝子に異なる変異を複数認め、仮説1は否定された。次に仮説2（PNHクローンの拡大に関わる遺伝子変異を共有している）について、昨年度に抽出された8遺伝子（compound heterozygoteが成立している遺伝子）を、過去の文献を基に詳細に検討したが、いずれの遺伝子変異も、遺伝子機能や遺伝子変異の位置から、積極的にPNHクローンの拡大に関わることが示唆される報告はなく、仮説2も現時点では否定的である。そこで新たに仮説3として、両者ともに複数のPNHクローンが存在していることより、再生不良性貧血や骨髄異形成症候群などの骨髄不全症の病態成立機序の一因とされている免疫学的異常がこの親子のPNHの病態に関与しているのではないかという仮説を立て、現在検証している。詳細は今後の研究の推進方策に記載する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに仮説1と仮説2をほぼ検証できたという点では計画通り進行している。仮説2については今後も検討し続ける予定であるが、これら両仮説が否定的な場合は、この親子は孤発例として考えられ、希少な症例として報告すると計画していた。しかしながら、本症例の病態成立について新たに免疫学的異常の関与が示唆され、仮説3を検証することが必要となった。仮説3を検証し、その知見を踏まえ、異なるPIGA遺伝子を有する家族内発症PNHとして報告する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
以前より、骨髄不全症はPNHも含めて、それぞれ合併および相互移行することが報告されている。また最近、PNHではしばし複数のPIGA遺伝子変異が存在しており、その変異数が多いPNHでは、背景に免疫学的異常が原因の骨髄不全症が存在している頻度が高い、いわゆるPIGA mosaicismという概念が提唱されている。本症例でも、両者ともに複数のPIGA遺伝子変異を認めていることから、PNHそのものが遺伝しているのではなく、PNHを合併しやすい病態、つまりは骨髄不全症の原因となりうる免疫学的異常が遺伝したのではないかという仮説3を立てた。この病態であれば、PNHクローンにのみ遺伝子変異が存在している必要はないので、compound heterozygoteだけではなく、germline変異すべてに責任遺伝子候補の可能性が出てくる。過去に家族性骨髄不全症の責任遺伝子として報告されているものや、truncatingな変異を起こしている遺伝子変異を中心に抽出し、検証する予定である。また遺伝子変異のみではなく、再生不良性貧血に認める頻度が高いHLAタイプ （HLA-B*40:02、HLA-B*54:01など）が報告されているために、HLAのタイピングも行う予定である。仮説3を検証し、その知見を踏まえ、異なるPIGA遺伝子を有する家族内発症PNHとして報告する予定である。
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