2018 Fiscal Year Research-status Report
CML患者において治療中止に有利なNK免疫に関するバイオマーカーの探索
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17K09908
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 講師 (30363097)
久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 病院講師 (60570413)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / NK 免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
佐賀大学でABLチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)で治療を行った76人の慢性骨髄性白血病 (CML)患者において、ナチュラルキラー(NK)細胞上の Killer immunoglobulin-like receptors (KIR)が KIR2DL4*005/011 or *008、KIR2DS4*003 or *007/010、KIR3DL1*005、KIR3DL2*009 or *010 のいずれかである場合、TKIに著効を示すことを発見した。またHLA-Bアリルと結合しないKIR3DL1を有する症例では、TKIの治療効果が高いことも明らかにした。これらの結果を Canncer Immunol Res 誌に2018年発表した。
2次使用以降の第二世代TKIであるダサチニブの中止試験(DADI試験)の結果を Clinical Lymphoma, Myeloma, Leuk 誌 に、また1次使用の第一世代TKI イマチニブの中止試験(DOMEST試験）の結果を Int J Clin Oncol誌 に2018年発表した。また1次使用のダサチニブの中止試験(1st DADI試験)の全観察期間が終了し、その結果を現在投稿中である。
さらに今後より多くの症例をTKI中止成功に導くためには、より高感度なbcr-abl mRNAの検出系が必要である。そこで、RQ-PCR法を改良し、既存の方法より高感度な検出系を構築し、その方法および臨床試験結果を、PLoS One で発表した。
その他、韓国のグループとの共同研究で、HMGCLL1が CML治療において、深い寛解状態を予測するバイオマーカーになることを見出し(Leukemia, in press)、また CMLに対するインターフェロン治療においてCML幹細胞を疲弊させるのには C/EBPβが重要な働きをしていることを発見した（Blood Adv, in press)）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
我々が見出したABLチロシンキナーゼ阻害(TKI)に著効を示す、NK細胞のKIRの遺伝子型の検出を、安価な quenching probe 法で構築を試みたが、KIR3DL1*005の遺伝子多型が非常に多く、PCR primer および QPoebe の作成が難しく、系の構築ができなかったため、やや進捗が送れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Quenching Porbe 法の構築ができなかったため、NK KIRの遺伝子型の決定には、次世代型シークエンス (NGS) を利用する必要が出てきた。これまではNGSを外注で行っていたが、研究を安価に収めるため、次施設でNGSの実験系の構築を開始している。今後、NGSの系を構築し、DOMEST, DADI,1st-DADI試験の参加患者の検体を収集し、NK KIR の遺伝子型とTKI中止の成功の関係について明らかにする。
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| Causes of Carryover |
QProbe での測定系の構築がうまくいかず、多数検体の測定に用いる物品費が不要になったため。
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[Journal Article] C/EBPβ is a critical mediator of IFNα-induced exhaustion of chronic myeloid leukemia stem cells.2019
Author(s)
Yokota A, Hirai H, Sato R, Adachi H, Sato F, Hayashi Y, Sato A, Kamino N, Miura Y, Nakano M, Tenen DG, Kimura S, Tashiro K, Maekawa T
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 3
Pages: 476-488
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Feasibility of the Imatinib Stop Study in the Japanese Clinical Setting: Delightedly Overcome CML Expert Stop TKI Trial (DOMEST Trial).2018
Author(s)
Fujisawa S, Ueda Y, Usuki K, Kobayashi K, Kondo E, Doki N, Nakao T, Kanda Y, Kosugi N, Kosug H, Kumagai T, Harada H, Shikami M, Maeda Y, Sakura T, Inokuchi K, Saito A, Nawa Y, Ogasawara M, Nishida J, Kondo T, Yoshida C, Kuroda H, Tabe Y, Maeda Y, Imajo K, Kojima K, Morita S, Komukai S, Kawaguchi A, Sakamoto J, Kimura S
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Journal Title
International Journal of Clinical Oncology
Volume: 24
Pages: 445-453
DOI
Peer Reviewed
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