2019 Fiscal Year Annual Research Report
Notch signaling as a therapeutic target in refractory acute myeloid leukemia
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17K09915
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
加藤 貴康 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20646591)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | NOTCH / 骨髄微小環境 / 急性骨髄性白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究は血液がんである急性骨髄性白血病（AML）を対象とし、腫瘍細胞（白血病細胞）と骨髄微小環境（骨髄ストローマ細胞）との相互作用を分子レベルで解明することで治療標的を同定し、最終的には難治性白血病を克服することを目的としている。AMLでは、微小環境との相互作用という視点では目立った研究報告がなされていない。申請者グループは、発生・分化・増殖など細胞の運命決定に重要な役割を果たすNOTCHシグナルについて、造血器を中心に研究を行ってきた。本研究ではまず骨髄ストローマ細胞におけるNOTCHシグナル減弱がAMLに与える影響について解析を行っている。骨髄ストローマ細胞でのNOTCHシグナルの減弱は何らかの炎症状態を励起している可能性が高い。NOTCHシグナルを欠損させた骨髄ストローマ細胞とAML細胞を共培養すると、AML細胞の増殖能が亢進する事を確認した。次に様々な遺伝子導入により作製したマウス白血病細胞を野生型マウスもしくは骨髄ストローマ細胞でNOTCHシグナルが抑制されたホストマウスに移植し、白血病発症の有無につき観察を継続している。今後この白血病マウスモデルを用いて、NOTCHシグナル（Rbpjk）ノックアウトマウス骨髄ストローマ細胞がAML細胞を支持する候補分子やサイトカインなどを同定することを計画している。骨髄ストローマ細胞全体でNOTCHシグナルを欠損させたホストマウスでの白血病モデルでは、移植後極早期にマウスが死亡することから、詳細な解析が困難であった。そのため骨髄ストローマ細胞のひとつであるNestin陽性細胞において特異的にNOTCHシグナルを欠損させた遺伝子改変マウスを作成した。このマウスは赤芽球系に特異的に分化障害をおこすことを発見した。今後この遺伝子改変マウスを用いた白血病マウスモデルを作成し、解析を予定している。
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