2019 Fiscal Year Annual Research Report
Optimization of treatment for multiple myeloma with HDAC inhibitors
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17K09916
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
今井 陽一 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (10345209)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / 抗体療法 / HDAC阻害剤 / NKG2D / IKZF1 / MICA / ADCC / AKT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HDAC阻害薬はプロテアソーム阻害薬・IMiDsと異なる作用機序で薬剤抵抗性の症例にも奏功する可能性が期待されている。我々はHDAC阻害薬等の低分子化合物を利用して抗腫瘍効果・免疫賦活化を同時に実現して、CAR-T療法などの細胞療法よりも安価に、有効で副作用の少ない治療法の確立を目指した。
HDAC阻害薬は抗体薬のantibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)活性に重要なNKG2DリガンドであるMICA、MICB、ULBp の発現を増強した。
IMiDsの標的分子として分解を受けるIKZF1(Ikaros family zinc finger protein 1)はMICA発現の抑制因子として知られている。我々はHDAC阻害薬によって、mRNAレベルでIKZF1の発現がどのように変化するかを確認したところ、HDAC阻害薬はIKZF1の発現を低下させることが分かった。この結果から、HDAC阻害薬が腫瘍細胞のIKZF1を抑制することで、MICAの発現を増強するという機序が示唆された。また、HDAC阻害薬に24時間暴露した骨髄腫細胞と、暴露していないコントロールの骨髄腫細胞で、daratumumabのADCC活性を調べたところ、panobinostatはdaratumumabの抗体依存性細胞障害(ADCC)活性を増強することが明らかになった。panobinostat以外のHDAC阻害薬でも複数の多発性骨髄腫細胞株に対し、daratumumabのADCC活性を増強することが明らかにされた。HDAC阻害薬、AKT阻害薬の各単剤での細胞殺傷効果を調べたところ、HDAC阻害薬とAKT阻害薬は、単剤でもそれぞれ細胞殺傷効果を示すが、両剤併用はさらに相乗効果を示した。以上から、AKT阻害薬はHDAC阻害薬の抗骨髄腫効果を増強させることがわかった。
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[Journal Article] SLAMF3-mediated signaling via ERK pathway activation promotes aggressive myeloma behaviors in multiple myeloma.2020
Author(s)
Ishibashi M, Takahashi R, Tsubota A, Sasaki M, Handa H, Imai Y, Tanaka N, Tsukune Y, Tanosaki S, Ito S, Asayama T, Sunakawa M, Kaito Y, Kuribayashi-Hamada Y, Kondo-Onodera A, Moriya K, Komatsu N, Tanaka J, Odajima T, Sugimori H, Inokuchi K, and Tamura H.
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Journal Title
Molecular Cancer Research
Volume: 18
Pages: 632-643
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Safety of lenalidomide, dexamethasone, and cyclophosphamide in elderly Japanese patients with relapsed and refractory multiple myeloma: results of phase 1 study.2019
Author(s)
Tsukune Y, Sasaki M, Isoda A, Ando J, Koike M, Matsumoto M, Sawamura M, Tamura H, Handa H, Imai Y, Yahata Y, and Komatsu N.
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Journal Title
International Journal of Myeloma
Volume: 9
Pages: 1-6
Peer Reviewed
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[Presentation] Combined Inhibition of HDAC and AKT As a Strategy to Overcome Multi-Drug Resistance in Patients with Multiple Myeloma.2019
Author(s)
Hirano H, Imai Y, Murayama T, Sato K, Yamamoto J, Takumi Ito, Futami M, Ri M, Yasui H, Gotoh N, Iida S, Ishida T, Handa H, Tojo A.
Organizer
61th American Society of Hematology Annual meeting
Int'l Joint Research
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