2017 Fiscal Year Research-status Report
造血器腫瘍のBCL-2特性に基づくp53依存＋非依存性ミトコンドリア死の分子誘導
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17K09928
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 造血器腫瘍 / 耐性 / BCL-2 / MCL-1 / p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血器腫瘍がそのp53機能状態に関わらず、腫瘍細胞生存に関して依存性を示すBCL-2ファミリー・プロファイルを同定し、その制御が単独でミトコンドリア細胞死を誘導するか、もしくはp53依存性細胞死を増強するか検討した結果、近年白血病の治療に導入された新規分子標的治療薬に対する耐性獲得に、MCL-1が第一義的に関与するケースがあることがわかった。これはゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択によるものではなく、白血病微小環境からの外因的、もしくは白血病細胞の内因的なシグナル変化による MCL-1発現誘導と考えられた。すなわち、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説を支持するものであった。白血病内のシグナル変化の解析に着手し、アレイ解析などから一部有望な候補を見いだしつつあるが、これはp53シグナルに干渉するものであったことから、p53シグナル活性化治療との併用戦略にもつながるものであった。耐性獲得後には、白血病細胞の生存におけるMCL-1依存性が大きく増加していることは、MCL-1の制御による細胞死への白血病挙動の変化によっても支持された。MCL-1以外の BCL-2ファミリー蛋白として、BCL-2も部分的に耐性クローンの選択・拡大に関わっていたが、これについては既知、もしくは多くの情報が集積されつつあることから、今後はMCL-1、およびその上流シグナルに標的を絞って研究を進めてゆく。本検討により、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させることが明らかになりつつあり、今後、腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させるという治療コンセプトにつなげてゆきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究により、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させる具体的なモデルを見いだすことができた。さらに、そのメカニズムに関して、ゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択ではなく、白血病微小環境からの外因的、もしくは白血病細胞の内因的なシグナル変化であること、原因分子候補を見いだしており、今後、腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させるという治療コンセプトにつなげてゆくうえでの基盤的データを得つつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
造血器腫瘍は分子標的治療からの生存圧迫から逃れるため、ゲノム異常に依存せず、腫瘍細胞内シグナルをダイナミックに変化させることで、薬剤耐性をきたすケースがあることを見いだしたが、BCL-2ファミリー・プロファイルの変化が腫瘍細胞内単独でおきるのか、造血器腫瘍微小環境においておきることなのか、分子生物学的なメカニズム、さらに臨床へのトランスレーションとして、今回の発見が実地診療上どのような意味をもつのか、不明な点が多い。造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説のもと、これらの点について詳細に検討を進め、最終的に腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させる治療コンセプトにつなげてゆく。
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| Causes of Carryover |
研究申請者本人に対する競争的資金を別に獲得しており、研究資金の適切利用の観点から、研究内容や使用期限等に鑑み、研究資金を有効に使用した結果、次年度使用額が生じた。研究は概ね順調に進んでおり、研究資金を適切、かつ有効に使用しながら研究を進めてゆく。
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[Journal Article] Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition.2018
Author(s)
Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, Tazaki K, Kojima K, Chachad D, Zhao R, Heese LE, Ma W, Ma MCJ, DiNardo CD, Pierce SA, Patel KP, Tse A, Davis RE, Rao A, Andreeff M.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Inhibition of Translation Initiation and Heat Shock Factor 1 (HSF1): A Novel Strategy Targeting FLT3 Double Mutant and Non-FLT3 Mutant AML Progenitor/Stem Cells2017
Author(s)
Jo Ishizawa, Ran Zhao, Lauren Heese, Alex Jaeger, Yuki Nishida, Rodrigo Jacamo, Kensuke Kojima, Man Chun John MA, Vivian Ruvolo, Dhruv Chachad, R. Eric Davis, William Devine, John A Porco Jr., Luke Whitesell and Michael Andreeff
Organizer
59th Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] PTC299 Is a Novel DHODH Inhibitor That Modulates VEGFA mRNA Translation and Inhibits Proliferation of a Broad Range of Leukemia Cells2017
Author(s)
Liangxian Cao, Arthur Branstrom, John Baird, Christopher Trotta, Joseph Colacino, Marianne T. Santaguida, Diane Heiser, Mark Ma, Kensuke Kojima, Stuart Peltz, Edward O'Mara, Robert Spiegel and Marla Weetall
Organizer
59th Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] The Novel Imipridone ONC212 Induces Pronounced Anti-Leukemia Effects in Vitro and In Vivo and Is Highly Synergistic with the BCL-2 Inhibitor ABT-1992017
Author(s)
Takenobu Nii, Jo Ishizawa, Varun Vijay Prabhu, Vivian Ruvolo, Neel Madhukar, Ran Zhao, Hong Mu, Lauren Heese, Kensuke Kojima, Mathew Garnett, Ultan McDermott, Cyril H Benes, Neil Charter, Sean Deacon, Olivier Elemento, Joshua E. Allen, Wolfgang Oster, Martin Stogniew and Michael Andreeff
Organizer
59th Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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