造血器腫瘍のBCL-2特性に基づくp53依存＋非依存性ミトコンドリア死の分子誘導

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09928
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 造血器腫瘍 / 薬剤耐性 / BCL-2 / MCL-1 / p53

Outline of Annual Research Achievements

白血病・リンパ腫を代表とする造血器腫瘍がそのp53機能状態に関わらず、腫瘍特異的な anti-apoptotic adaptationを形成すること、そして腫瘍特異的な分子標的治療をおこなうと、長期的に生存依存性を示すBCL-2ファミリー・プロファイルを変えてゆくことで、ゲノム異常によらず、がん細胞が薬剤耐性を獲得することを見いだした。これはゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択によるものではなく、腫瘍微小環境からの外因的、および腫瘍の内因的なシグナル変化という複合的修飾によるものと考えられた。すなわち、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説を支持するものであった。白血病内のシグナル変化の解析をおこなったところ、一部は p53シグナルに干渉するものであったことから、治療学上は p53シグナル活性化治療との併用戦略にもつながるものであった。BCL-2ファミリー・プロファイルの変化に合わせた分子標的治療は、耐性を獲得した腫瘍細胞を p53非依存性に排除するデータを得た。p53異常は多くの造血器腫瘍の治療耐性の重大な原因として認識されるようになっており、ゲノム異常を基盤とする治療選択に加えて、anti-apoptotic adaptationに応じた造血器腫瘍の生存ステータスに応じた分子治療戦略を提案するものである。BCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させ、p53非依存性の抗腫瘍効果を誘導、さらに p53依存性細胞死シグナル活性化との併用戦略は、新たな分子標的治療戦略として、今後さらなる発展を期待できるものと考える。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究により、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという、具体的な白血病・リンパ腫モデルを見いだすことができた。さらに、そのメカニズムに関して、ゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択ではなく、腫瘍微小環境からの外因的、もしくは内因的な複合的シグナル変化であること、そしてその原因分子候補を見いだした。本分子による薬剤耐性は、白血病・リンパ腫に対する腫瘍特異的な分子治療の長期投与において誘導されること、さらに、その候補分子を標的にしたBCL-2バランス撹乱により、当該腫瘍の p53非依存性ミトコンドリア死を誘導しうることがわかった。p53異常は多くの造血器腫瘍の治療耐性の重大な原因として認識されるようになっており、本研究はBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させることにより、p53非依存性の抗腫瘍効果を誘導するという新たな治療戦略を確立するもので、今後さらなる発展を期待できるものと考える。

Strategy for Future Research Activity

本研究では、造血器腫瘍は分子標的治療からの圧迫から逃れるため、ゲノム異常に依存せず、腫瘍細胞内シグナルをダイナミックに変化させることで、腫瘍細胞死を免れて薬剤耐性をきたすケースがあることを見いだした。そこにおいて、BCL-2ファミリー・プロファイルを変化させ、生存に有利な BCL-2ファミリー間の新たな anti-apoptotic adaptationを形成する。造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説のもと、分子生物学的なメカニズムを明らかにし臨床へのトランスレーションに結びつけるべく、詳細に検討を進め、最終的に腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させ、p53非依存性の新たながん治療コンセプトにつなげてゆく。

Causes of Carryover

研究申請者本人に対する競争的資金を別に獲得しており、研究資金の適切利用の観点から、研究内容や使用期限等に鑑み、研究資金を有効に使用した結果、次年度使用額が生じた。研究は概ね順調に進んでおり、研究資金を適切、かつ有効に使用しながら研究を進めてゆく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] MD Anderson Cancer Center/PTC Therapeutics/Daiichi Sankyo Inc.(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: MD Anderson Cancer Center/PTC Therapeutics/Daiichi Sankyo Inc.
• [Journal Article] Oral ulceration: an unusual manifestation of lymphomatoid granulomatosis. (2019)
  • Author(s): Kidoguchi K, Yoshimura M, Kojima K*, Ureshino H, Egashira R, Yokoo M, Kai K, Egashira Y, Ohshima K, Ando T, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 98 Pages: 1305-1307.
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3506-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility of the imatinib stop study in the Japanese clinical setting: delightedly overcome CML expert stop TKI trial (DOMEST Trial). (2019)
  • Author(s): Fujisawa S, Ueda Y, Usuki K, Kobayashi H, Kondo E, Doki N, ..., Kojima K, Morita S, Komukai S, Kawaguchi A, Sakamoto J, Kimura S.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 24 Pages: 445-453.
  • DOI: doi: 10.1007/s10147-018-1368-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Is clinicopathological distinction of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma from Waldenstrom macroglobulinemia essential in MYD88 L265P mutation-positive cases? (2019)
  • Author(s): Kidoguchi K, Kojima K, Seki R, Nagafuji K, Ohshima K, Kimura S.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 109 Pages: 247-248.
  • DOI: doi: 10.1007/s12185-018-02585-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting of BMI-1 expression by the novel small molecule PTC596 in mantle cell lymphoma. (2018)
  • Author(s): Maeda A, Nishida Y, Weetall M, Cao L, Branstrom A, Ishizawa J, Nii T, Schober WD, Abe Y, Matsue K, Yoshimura M, Kimura S, Kojima K.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 19 Pages: 28547-28560.
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.25558.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Predictive Gene Signatures Determine Tumor Sensitivity to MDM2 Inhibition. (2018)
  • Author(s): Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, Tazaki K, Kojima K, Chachad D, Zhao R, Heese L, Ma W, Ma MCJ, DiNardo C, Pierce S, Patel KP, Tse A, Davis RE, Rao A, Andreeff M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 78 Pages: 2721-2731.
  • DOI: doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0949.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/lymphoma. (2018)
  • Author(s): Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol. Volume: 98 Pages: 465-471.
  • DOI: doi: 10.1007/s00277-018-3502-7.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The novel imipridone ONC212 highly synergizes with the BCL-2 inhibitor ABT-199 in AML and activates orphan receptor GPR132. (2018)
  • Author(s): Nii T, Ishizawa J, Prabhu VV, Ruvolo V, Madhukar N, Zhao R, Mu H, Heese L, Kojima K, Garnett M, McDermott U, Benes C, Charter N, Deacon S, Elemento O, Allen J, Oster W, Stogniewand M, Andreeff M.
  • Organizer: 018 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FLT3阻害 (2018)
  • Author(s): 小島研介
  • Organizer: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Invited
• [Remarks] 佐賀大学医学部附属病院 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/