造血器腫瘍のBCL-2特性に基づくp53依存＋非依存性ミトコンドリア死の分子誘導

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09928
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 小島 研介 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (10332793)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 造血器腫瘍 / 薬剤耐性 / BCL-2 / MCL-1 / p53

Outline of Annual Research Achievements

白血病・リンパ腫などの造血器腫瘍がそのp53機能状態に関わらず、腫瘍特異的な anti-apoptotic adaptationを形成すること、そして腫瘍特異的な分子標的治療をおこなうと、長期的に生存依存性を示すBCL-2ファミリー・プロファイルを変えてゆくことで、ゲノム異常によらず、がん細胞が薬剤耐性を獲得することを見いだした。これはゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択によるものではなく、腫瘍微小環境からの外因的、および腫瘍の内因的なシグナル変化という複合的修飾によるものと考えられた。すなわち、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説を支持するものであった。白血病内のシグナル変化の解析をおこなったところ、一部は p53シグナルに干渉するものであったことから、治療学上は p53シグナル活性化治療との併用戦略にもつながるものであった。BCL-2ファミリー・プロファイルの変化に合わせた分子標的治療は、耐性を獲得した腫瘍細胞を p53非依存性に排除するデータを得た。耐性機序を解除する標的シグナル候補をいくつか見いだしたが、そのうちの１つは腫瘍幹細胞の生存タンパクであった。p53異常は多くの造血器腫瘍の治療耐性の重大な原因として認識されるようになっており、ゲノム異常を基盤とする治療選択に加えて、anti-apoptotic adaptationに応じた造血器腫瘍の生存ステータスに応じた分子治療戦略を提案するものである。BCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させ、p53非依存性の抗腫瘍効果を誘導、さらに p53依存性細胞死シグナル活性化との併用戦略は、新たな分子標的治療戦略として期待できるものと考える。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究により、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという、具体的な白血病・リンパ腫モデルを見いだすことができた。さらに、そのメカニズムに関して、ゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択ではなく、腫瘍微小環境からの外因的、もしくは内因的な複合的シグナル変化であること、そしてその原因分子候補を見いだした。本分子による薬剤耐性は、白血病・リンパ腫に対する腫瘍特異的な分子治療の長期投与において誘導されること、さらに、その候補分子を標的にしたBCL-2バランス撹乱により、当該腫瘍の p53非依存性ミトコンドリア死を誘導しうることがわかった。p53異常は多くの造血器腫瘍の治療耐性の重大な原因として認識されるようになっており、本研究はBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させることにより、p53非依存性の抗腫瘍効果を誘導するという新たな治療戦略を確立するものであるが、研究代表者である申請者の佐賀大学から高知大学への転勤に伴い、研究の進行が遅れている。順次、研究の遂行を進めてゆく。

Strategy for Future Research Activity

研究代表者である申請者の佐賀大学から高知大学への転勤に伴い研究遂行が遅れているが、順次研究の遂行を進めてゆく。本研究では、造血器腫瘍は分子標的治療からの圧迫から逃れるため、ゲノム異常に依存せず、腫瘍細胞内シグナルをダイナミックに変化させることで、腫瘍細胞死を免れて薬剤耐性をきたすケースがあることを見いだした。そこにおいて、BCL-2ファミリー・プロファイルを変化させ、生存に有利な BCL-2ファミリー間の新たな anti-apoptotic adaptationを形成する。造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説のもと、分子生物学的なメカニズムを明らかにし臨床へのトランスレーションに結びつけるべく、詳細に検討を進め、最終的に腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させ、p53非依存性の新たながん治療コンセプトにつなげてゆく。

Causes of Carryover

研究代表者である申請者の佐賀大学から高知大学への転勤に伴い、研究の進行が遅れているが、順次、研究の再開とともに遂行してゆく。

Research Products

• [Journal Article] Clinical impact of the CONUT score in patients with multiple myeloma (2020)
  • Author(s): Okamoto S, Ureshino H*, Kidoguchi K, Kusaba K, Kizuka-Sano H, Sano H, Nishioka A, Yamaguchi K, Kamachi K, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Kawaguchi A, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 99 Pages: 113-119.
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03844-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral ulceration: an unusual manifestation of lymphomatoid granulomatosis. (2019)
  • Author(s): Kidoguchi K, Yoshimura M, Kojima K*, Ureshino H, Egashira R, Yokoo M, Kai K, Egashira Y, Ohshima K, Ando T, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 98 Pages: 1305-1307.
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3506-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical impact of the CONUT score and mogamulizumab in adult T cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • Author(s): Ureshino H, Kusaba K, Kidoguchi K, Sano H, Nishioka A, Itamura H, Yoshimura M, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kojima K, Sueoka E, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 98 Pages: 465-471.
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3502-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility of the imatinib stop study in the Japanese clinical setting: delightedly overcome CML expert stop TKI trial (DOMEST Trial). (2019)
  • Author(s): Fujisawa S, Ueda Y, Usuki K, Kobayashi H, Kondo E, Doki N, Nakao T, Kanda Y, Kosugi N, Kosugi H, Kumagai T, Harada H, Shikami M, Maeda Y, Sakura T, Inokuchi K, Saito A, Nawa Y, Ogasawara M, Nishida J, Kondo T, Yoshida C, Kuroda H, Tabe Y, Maeda Y, Imajo K, Kojima K, Kimura S.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 24 Pages: 445-453.
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1368-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces Selective Cancer Cell Lethality. (2019)
  • Author(s): Ishizawa J, Zarabi SF, Davis RE, Halgas O, Nii T, Jitkova Y, Zhao R, St-Germain J, Heese LE, Egan G, Ruvolo VR, Barghout SH, Nishida Y, Hurren R, Ma W, Gronda M, Link T, Wong K, Mabanglo M, Kojima K, Andreeff M
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 35 Pages: 721-737.
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.03.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ipridone ONC212 activates orphan G protein-coupled receptor GPR132 and integrated stress response in acute myeloid leukemia (2019)
  • Author(s): Nii T, Prabhu VV, Ruvolo V, Madhukar N, Zhao R, Mu H, Heese L, Nishida Y, Kojima K, Garnett MJ, McDermott U, Benes CH, Charter N, Deacon S, Elemento O, Allen JE, Oster W, Stogniew M, Ishizawa J, Andreeff M.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 33 Pages: 2805-2816.
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0491-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Locally distributed multicentric plasmacytomas in the ileum secondary to lymphoma chemoimmunotherapy (2019)
  • Author(s): Yokoo M, Kojima K, Sano H, Kai K, Arakawa F, Ohshima K, Matsunaga T, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 98 Pages: 1501-1503.
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3543-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Is clinicopathological distinction of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma from Waldenstrom macroglobulinemia essential in MYD88 L265P mutation-positive cases (2019)
  • Author(s): Kidoguchi K, Kojima K, Seki R, Nagafuji K, Ohshima K, Kimura S.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 109 Pages: 247-248.
  • DOI: 10.1007/s12185-018-02585-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BCR-ABL1- and CBFB-MYH11-positive chronic myeloid leukemia presenting with primary blast crisis and marrow fibrosis. (2019)
  • Author(s): Kidoguchi K, Kojima K*, Yokoo M, Kimura S.
  • Journal Title: Ann Hematol. Volume: 98 Pages: 2461-2462.
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03779-8.
  • Peer Reviewed