2017 Fiscal Year Research-status Report
遺伝子改変マウスを用いたHTLV-1関連疾患の病態解明および新規治療法探索
| Project/Area Number |
17K09931
|
|---|
| Research Institution | University of Miyazaki |
|---|
Principal Investigator |
亀田 拓郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (30468029)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | ATLL / HBZ / PRKCb / CARD11 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトT 細胞白血病ウイルス(HTLV-1)キャリアの約5％に発症する成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）は予後不良である。ATLLは、TAXやHBZなどの『プロウイルスDNA由来産物』と『宿主のゲノム・エピゲノム異常』に起因する、T cellの形質変化（不死化・増殖亢進・免疫機能変容）を基に発症すると考えられている。いまだその病態を忠実に再現した動物モデルはなく、多くの患者に許容可能な治癒的治療法は開発されていない。本研究では、ATLLの分子病態を再現したATLLマウスモデルの作成と治癒的治療法の探索を試みる。
本年度はHBZトランスジェニックマウス（HBZ-Tg）の表現型解析を行い“ATLLモデルマウスの基盤としての妥当性”を検証した。HBZ-Tgでは生後1年の自然経過でリンパ節腫大を1割程度認めたが、腫大リンパ節のexon sequenceではATLLでみられる遺伝子変異は生じておらず、腫大リンパ節の移植による、レシピエントマウスでのリンパ節腫大の発症もみられないことから、生後1年ではリンパ腫は発症しないと考えられた。脾臓CD4+ T cellの分画を観察すると、経時的にTreg分画の減少とeffector/memory分画の増加がみられることから、HBZ-TgではHTLV-1キャリアと同様に、慢性炎症が惹起されていると考えられた。
また、ATLLで高頻度にみられるPRKCbの変異体を導入したトランスジェニックマウス（PRKCb-Tg）を作成を試みたものの、表現型を有する系統を得られなかったため、同様の生物学的効果（TCR/NF-κB経路活性化）を有すると予想される、CARD11変異のノックインマウスを作成した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HBZトランスジェニックマウスの解析は順調である。
PRKCbトランスジェニックマウスは表現型を有する系統を得られなかったが、同様の生物学的効果（TCR/NF-κB経路活性化）を有すると予想される、CARD11変異のノックインマウスを作成した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
HBZトランスジェニックマウスの解析、CARD11変異のノックインマウスの解析、HBZ/CARD11 2重異常マウスの作成・解析など進め、ATLLの分子病態の解明と標的治療の開発を目指す。
|
