2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of novel treatment strategies for adult T-cell leukemia/lymphoma by targeting anti-apoptotic proteins.
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17K09933
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
石塚 賢治 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10441742)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉満 誠 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (70404530)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 成人T細胞白血病・リンパ腫 / Bcl-2関連蛋白 / 前臨床試験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）は未だに予後不良な疾患であり、かつ今後は患者の高齢化が顕著となることから有害事象のより少ない治療手段の開発が必要である。
選択的Bcl-2阻害薬Venetoclaxは慢性リンパ性白血病と急性骨髄性白血病に対し米国で承認されたBcl-2関連蛋白を標的とする治療薬で、本邦でも慢性リンパ性白血病に対し現在承認申請中である。しかしながら、Venetoclaxが作用しない抗アポトーシス蛋白であるBcl-XLやMcl-1の発現がVenetoclaxによるアポトーシス誘導に与える影響については報告が乏しい。
これまでに、我々は患者由来ATL細胞は種々の程度にBcl-2、Bcl-XL、Mcl-1を発現し、Mcl-1とBcl-XLの高発現、Bcl-2の低発現はVenetoclaxによるアポトーシス誘導を負に制御することが明らかにした。このことは、Mcl-1とBcl-XLの発現の低い約30％のATL患者にはVenetoclax単剤が有効である可能性があるものの、Mcl-1とBcl-XLを高発現するATL細胞に対しては不十分であると考えられる。これらの抗アポトーシス蛋白のうち、ごく最近臨床グレードのMcl-1阻害剤が開始されたことから、その有効性をin vitroで確認中である。また、Venetoclaxが、現在ATL治療に使用されている細胞傷害性抗がん剤によって誘導されるアポトーシスを増強したことを既に確認しており、Bcl-2関連蛋白の発現様式の違いによる個別化治療の実施や従来から使用されてきた抗がん剤への耐性を克服する治療法の開発を目指している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究を行うための基盤に特に大きな問題はない。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までの研究結果に基づき、Venetoclaxと新規Mcl-1阻害薬の併用、あるいは近年Mcl-1の発現を抑制することが報告されたアザシチジン等のDNAメチル化阻害薬、あるいは細胞傷害性抗がん剤とVenetoclaxを併用することによる有効性を調べるin vitro試験を行う。さらには、当科で開発したマウスモデル（患者末梢血ATL細胞をnon-obese diabetic/severe combined immunodeficiency/Jak3-null mice (NOJ mice)に移植する）を使用し、Venetoclaxと新規Mcl-1阻害薬、それぞれの単剤、あるいは併用による有効性をin vivoで検討する。これらの研究によって、抗アポトーシス蛋白を強く発現することが知られるATLの病態に迫ることができるほか、高齢者に多い本疾患のより有害事象の少ない治療開発のための前臨床試験となる。
重要なことは、Venetoclaxと新規Mcl-1阻害薬ともに人体に投与可能な薬剤が既に開発されていることであり、本研究で期待される結果が得られたならば、ATLの治療成績向上を目指して、製薬企業と協力して臨床試験の実施に繋げることを検討する。
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