2019 Fiscal Year Annual Research Report
Myeloma cells are activated in bone marrow microenvironment by the CD180/MD-1 complex, which senses lipopolysaccharide.
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17K09937
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / Toll様受容体 / CD180 / 骨髄微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
予後不良な造血器腫瘍である多発性骨髄腫の発症や進展機序の解明は重要な研究課題である。私たちは、骨髄腫細胞に増殖能や抗がん剤耐性能を付与する骨髄微小環境との相互作用を介した機序の解明を進めてきた。その結果、骨髄間質細胞と骨髄腫細胞の接着時に、抗アポトーシスに働くHIF-1αやBcl2、IGF1などの発現亢進の他、CD180発現の亢進を明らかにした。CD180は、その細胞外領域がToll様受容体(TLR)のうち、TLR4に高い相同性を持つことからTLR関連分子とされている。生理的なリガンドとしてTLR4と同様グラム陰性菌由来のリポ多糖(LPS)が、その下流ではNF-κBやAkt、Pimキナーゼ経路の活性化を介して増殖亢進や抗アポトーシスに働くことが示されている。しかしながら、多発性骨髄腫におけるCD180の発現様式とその機能の他、病態の進展に与える感染の影響は未解明であった。本研究では多発性骨髄腫において、1)骨髄微小環境内にある骨髄腫幹細胞ではToll様受容体CD180発現が亢進していること、2)LPS刺激が骨髄腫幹細胞の増殖を誘導すること、3)感染をきっかけに病態が悪化する症例のあること、4)CD180遺伝子が転写因子Ikarosにより転写活性化されること、5) 免疫調節薬がCD180発現抑制を介してLPSによる増殖を抑制すること、6)免疫調節薬がCD180発現の抑制を介して病態の悪化の予防に有効なこと、を明らかにした。従って、感染予防と免疫調節薬の継続的な服用が骨髄腫患者の生存率改善に有効となる可能性が示唆される。本研究は、病態の進展に与える感染の影響や、その機序におけるCD180の役割を明らかにした初めての報告であると共に、CD180発現の阻害に働く免疫調節薬が、感染に伴う病態の進展の予防にも有効となる可能性を示す等、臨床的に意義のある研究内容と言える。
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[Journal Article] Soluble SLAMF7 promotes the growth of myeloma cells via homophilic interaction with surface SLAMF72020
Author(s)
Kikuchi J, Hori M, Iha H, Toyama-Sorimachi N, Hagiwara S, Kuroda Y, Koyama D, Izumi T, Yasui H, Suzuki A, Furukawa Y
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Journal Title
Leukemia
Volume: 34
Pages: 180-195
DOI
Peer Reviewed
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