2019 Fiscal Year Annual Research Report
molecular analysis and drug discovery targeting extramedullary disease in high-risk multiple myeloma
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17K09940
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
服部 豊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20189575)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木内 文之 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60161402)
山田 健人 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 多発生骨髄腫 / リプログラミング遺伝子 / 上皮間葉系移行 / TC11 / フタル酸 / 薬剤耐性 / G2/M細胞周期停止 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血器腫瘍のうち白血病、悪性リンパ腫では、薬物治療の進歩により治癒する症例も多い。その一方で、多発性骨髄腫は治癒があり得ない絶対致死性造血器腫瘍であったが、近年の新規薬剤の開発により予後は著しく改善した。しかし、薬剤耐性の獲得や髄外病変の形成は治療の深刻な妨げとなる。このような症例は、しばしばTP53遺伝子欠失やt(4;14)、1q21増幅といった細胞遺伝学的異常を有しハイリスク症例と呼ばれる。本研究では、ハイリスク骨髄腫の予後不良を決定する分子機構を解明するために、リプログラミングや上皮間葉系移行(EMT)を司る遺伝子の異所性発現を検索し、さらにその下流因子を検索して薬剤耐性や髄外病変形成に関わる増殖性や異形成の分子機構を追求した。さらに、フタル酸、天然物、既存薬等各種化合物ライブラリーのスクリーニングを行い、ハイリスク骨髄腫の治療薬開発および標的分子の探索を推し進める。TP53遺伝子欠失を有するハイリスク骨髄腫細胞ではG1/S arrestがかからないことから薬剤耐性に陥る。G2/M arrest、活性酸素種(ROS)産生、tyrosine kinase抑制、オートファジー抑制、腫瘍血管新生の抑制などを来す新規化合物や既存薬を見出した。これらは、リプログラミング分化の異常に陥った骨髄腫細胞に対して、p53非依存的にアポトーシスを誘導するた。さらにこれらのin vivoにおける抗腫瘍効果や薬物動態を明らかにした。
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