2018 Fiscal Year Research-status Report
臍帯血移植後の血小板回復遅延に対する，巨核球前駆細胞を介した新規アプローチ
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17K09946
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
栗田 尚樹 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30555561)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 臍帯血移植 / 巨核球前駆細胞 / 骨髄内移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで巨核球は，巨核球・赤芽球共通前駆細胞を経て分化することが想定されてきた．これに対し，血小板需要が高まった状況では，全く新しい細胞分画である巨核球前駆細胞を経て巨核球への分化が生じることを，申請者らのグループは見出した．申請者は，臍帯血を骨髄内に移植する臨床試験において血小板回復が促進されることを既に示したが，この現象は骨髄内移植が巨核球前駆細胞の生着，増殖，分化に寄与したためという仮説を立てた．本研究の目的は造血幹細胞移植マウスモデルおよび臨床検体を用いて，その仮説を証明することである．また巨核球前駆細胞の分化にはトロンボポエチンが必要不可欠であり，更に骨髄間質細胞はトロンボポエチンの産生源のひとつであることを示す予備データを得たため，骨髄において造血幹細胞近傍で産生されるトロンボポエチンが巨核球前駆細胞の分化を制御しているという仮説を立て，それを分子学的に証明することを目的として実験を行った．髄微小環境において巨核球前駆細胞造血を促進する因子を探索した．その結果，骨髄中の間質細胞のうち，ICAM-1+，PECAM1-間質細胞には，造血幹細胞の維持に必要なSCF，CXCL12と同時にトロンボポエチン(TPO)の発現を認めた．また骨組織をコラゲナーゼ処理して得られた，骨皮質近傍に存在するSca1-，PDGFRα+ 細胞にもTPOが発現していた．これらの細胞は，造血幹細胞のごく近傍においてTPO濃度を制御している可能性がある．巨核球前駆細胞の分化にはTPOが不可欠であることから，肝臓由来のTPOに加えて，骨髄局所において産生されたTPOが重要な役割を果たしている可能性を見出した．
また上記の理論的背景に基づいて，同種臍帯血移植後にトロンボポエチンを投与し血小板回復を促す医師主導治験（第1相試験）を実施中であり，現在までに1例のエントリーが得られた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，骨髄微小環境において巨核球前駆細胞造血を促進する因子を探索した．その結果，骨髄中の間質細胞のうち，ICAM-1+，PECAM1-間質細胞には，造血幹細胞の維持に必要なSCF，CXCL12と同時にトロンボポエチン(TPO)の発現を認めた．また骨組織をコラゲナーゼ処理して得られた，骨皮質近傍に存在する Sca1-，PDGFRα+ 細胞にもTPOが発現していた．これらの細胞は，造血幹細胞のごく近傍においてTPO濃度を制御している可能性がある．巨核球前駆細胞の分化にはTPOが不可欠であることから，肝臓由来のTPOに加えて，骨髄局所において産生されたTPOが重要な役割を果たしている可能性を見出した．また，本研究と関連する第I相医師主導治験である「臍帯血移植後早期のTPO受容体作動薬投与」に関して，2018年7月に治験届を行い，同8月より治験を開始している．現時点で目標症例６例のうち，１例のエントリーが完了した．
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 本研究で得られた理論的背景を元にして，移植後の血球回復（特に血小板の回復）が問題となる移植形態である臍帯血移植を対象として，移植後にTPO作動薬を投与することで血小板の回復が改善するという臨床的仮説を立てた．臍帯血移植後に，TPO作動薬であるロミプロスチムを使用することに関する安全性を検証するための第1相医師主導治験を計画し，2018年8月に治験届を提出した．主要評価項目はロミプロスチムの安全性であり，全6例のエントリーを目標としている．現在までに1例がエントリーしており，今後も症例の集積を継続する．
(2) 上記医師主導治験において採取された骨髄生検検体の残余をコラゲナーゼ処理(コラゲナーゼ I+II，各0.1%)する事で骨芽細胞・間質細胞を単離し，単細胞レベルでのTPOの発現をはじめとした遺伝子発現解析を試みる．また投与前の骨髄細胞を解析し，TPO発現量から，移植後のTPO受容体作動薬の反応性を予測できるか否か検討する.
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