造血幹細胞移植後の免疫システムにおけるGas6の役割

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09959
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800) ; 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833) ; 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 造血幹細胞移植 / GVHD / TA-TMA

Outline of Annual Research Achievements

造血幹細胞移植療法(HSCT)症例の血清Gas6は急性移植片対宿主病（GVHD）や移植関連血栓性微小血管症（TA-TMA）発症の好発時期3-5週に増加した。血清GasはFCMでドナーTリンパ球及び単球由来であることがわかった。 腸管GVHD組織の免疫染色ではGas6及びTAM受容体(Tyro3, Axi, Mer)のひとつであるMerが高発現していた。また、血清Gas6はLDH、Dダイマー及びPIC増加と相関し、Mer受容体阻害剤は血小板凝集惹起物質（ADP、で誘導される血小板凝集亢進を有意に抑制した。これらの結果はGas6-MerシグナルがGVHD及びTA-TMAに認める凝固線溶異常及び血栓形成亢進に寄与することを示した。培養内皮を用いたin vitro実験で、Gas6及びHSCT症例の血清を添加すると内皮障害 (TM発現低下、eNOS発現低下、ICAM-1及びICAM-1発現増加)を誘導し、Mer受容体阻害剤はそれら内皮障害を抑制した。さらに、Gas6及びHSCT血清添加は内皮細胞のアポトーシスを誘導し、Mer受容体阻害剤はそのアポトーシス誘導を抑制した。これらの結果より、Mer受容体阻害剤は GVHD及びTA-TMAの共通病態である内皮障害を抑制することを示している。同種移植マウス実験では、肝GVHD病変と肝腎TMA病変がMer受容体阻害剤で抑制された。本研究はGVHD及びTA-TMA病態の一端を解明し、 Gas6-MerシグナルがGVHD及びTA-TMAに対する新たな治療標的や検査法開発に寄与する可能性を秘めている。本研究成果は米雑誌Blood Advances (Blood Adv. 2019;3(14):2128-2143.)に掲載された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究はGVHD及びTA-TMA病態の一端を解明し、 Gas6-MerシグナルがGVHD及びTA-TMAに対する新たな治療標的や検査法開発に寄与する可能性示した。本研究成果は米雑誌Blood Advances (Blood Adv. 2019;3(14):2128-2143.)に掲載された。

Strategy for Future Research Activity

今後はGVHD症例の蓄積を行い、サイトカイン/ケモカイン血中濃度や凝固検査マーカーなどとの相関関係を明確にして、血漿中のGas6及び可溶性Mer濃度がGVHD及びTA-TMAの有用なバイオマーカーとなることを検討していく。

Research Products

• [Journal Article] A critical role of the Gas6-Mer axis in endothelial dysfunction contributing to TA-TMA associated with GVHD (2019)
  • Author(s): Miki Furukawa, Xintao Wang, Hiroshi Ohkawara, Masahiko Fukatsu, Lobna Alkebsi, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Kazuei Ogawa, Takayuki Ikezoe
  • Journal Title: Blood advances Volume: 3 (14) Pages: 2128, 2143
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research