2017 Fiscal Year Research-status Report
骨髄腫最適化治療に向けたIMiDsと抗体医薬の免疫賦活機序の解明
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17K09963
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 量基 関西医科大学, 医学部, 准教授 (70434826)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 樹状細胞 / 多発性骨髄腫 / IMiDs / エロツズマブ / カルフィルゾミブ / イキサゾミブ / IFN-a |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究テーマを完遂するために、1)免疫細胞の司令官たるヒト樹状細胞(Denderitic Cell:DC)の活性化と多発性骨髄腫新治療薬である、エロツズマブ（抗SLAMF7抗体）、カルフィルゾミブ、イキサゾミブによる細胞障害性、成熟能に対する作用、サイトカイン産生能に対する作用を検討した。これらの薬剤の、樹状細胞に対する免疫応答調節機序の報告はこれまでに無い。
①エロツズマブ添加の実験に先駆けて、まずはTARGETであるSLAMF7発現をヒト樹状細胞サブセットで検討し、それそれの刺激物質により、その発現が上昇することを確認した。ただし、エロツズマブ添加により樹状細胞サブセットの活性化は認められなかった。
②プロテアソーム阻害薬であるカルフィルゾミブとイキサゾミブは24時間培養によって樹状細胞に抑制的に作動することが同定されたが、それぞれの臨床的血中濃度をmimicした培養系を確立した。
②-1:カルフィルゾミブは、非常に短期間のピークコンセントレーションの後、非常に低いトラフレベルで推移するため、これに合わせた二相性の培養システムで解析をしたところ、ピークコンセントレーションの刺激により、plasmacytoid DCに対して、IFN－a産生をむしろ増強させることが判明した。
②-2:イキサゾミブは内服薬であるためピーク濃度も比較的低く、緩やかにトラフレベルへ推移する。ピーク濃度での24時間刺激では軽度に樹状細胞サブセットの生存性、成熟性、サイトカイン産生能を抑制するが、トラフレベルの24時間培養では、抑制は認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
概ね予定通りであるが、一部①のエロツズマブの実験系で遅れがある。ヒト樹状細胞サブセットはいずれも無刺激の状態でSLAMF7を発現していることは確認出来ているが、エロツズマブを添加することによって樹状細胞サブセットの生存性、成熟性、サイトカイン産生能に影響が認められなかった。そのため、plasmacytoid DCに対しては、CpGA、CpGB、CpGC、loxolibinによる刺激を、ミエロイド系樹状細胞に対しては、LPS、PolyIC、R848、TSLPによる刺激を試して、SLAMF7発現の増強を確認したが、それら刺激を用いてもエロツズマブでの付加効果は認められなかった。このnegative dataの確認に時間がかかったためである。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の推進方策として①エロツズマブに関しては、SLAMF7がホモフィリックインタラクトをする物質であり、可溶性SLAMF7と細胞表面SLAMF7がインタラクトして何らかの刺激加わると考えられる。その刺激に対してエロツズマブが抑制的に作動することが推察されるため、そのシステム、つまり可溶性SLAMF7を添加して樹状細胞サブセットの活性変化を確認し、それに対してエロツズマブ画素の活性を抑制するかどうかを確認する実験系に切り替える。
②カルフィルゾミブに関して、plasmacytoid DCに対する作動が解析出来ており、今後はミエロイド系樹状細胞における検討を行う予定である。
③イキサゾミブは実験症例数を増やすことで、実験の精度が上がると考えられる。
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| Causes of Carryover |
平成29年度分として使用する予定でしたが、研究の進行状況より、年度を跨ぐ際に、購入予定の物品が本年度分の残額で満たせなかった事から、次年度と合わせて使用する事と致しました。
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