2018 Fiscal Year Research-status Report
SLEの病態形成における濾胞ヘルパーT細胞分化誘導因子Ascl2の役割の解明
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17K09969
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
鈴木 浩太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (90554634)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 裕史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00322024)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | SLE / 濾胞ヘルパーT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、抗原刺激時の抗体産生に重要な役割を果たしている濾胞ヘルパーT細胞(Tfh細胞)が全身性エリテマトーデ ス(SLE)の発症に深く関与していることが報告されたが、SLE発症におけるCD 4陽性T細胞に発現するAscl2の役割は依然不明である。
これまで、Imiquimod-induced lupusをSLEのモデルマウスとして用い解析を行っている。野生型C57BL/6マウスにImiquimodを週3回塗布していったところ、塗布開始4週ころよりタンパク尿の増加が認められるようになり糸球体腎炎の発 症が示唆された。塗布開始8週後の腎臓を組織学的に解析したところメサンギウム領域の増加が認められた。また蛍光抗体法により免疫組織学的解析を行ったところ、糸球体基底膜にIgGやIgMの沈着が認められ、ヒトループス腎炎と似た組織像を呈していた。さらにImiquimod塗布開始8週後の血清を調べたところ、ヒト SLE患者でみられる抗ds-DNA抗体が認められ、脾臓の解析では胚中心の増加と、抗体産生に重要な濾胞ヘルパーT細胞の増加が認められた。本年度は、前述したSLEモデルマウスにおける濾胞ヘルパーT細胞でbasic-helix-loop-helix転写因子群のひとつであるAchaete-scute homologue 2 (Ascl2)とatypical IκBファミリーであるInhibitor κBNS (I κBNS)が高発現していることを見出した。濾胞ヘルパーT細胞は SLEにおける自己抗体産生に深く関わっていることが示されているため、 Ascl2とIkBNSが SLEの発症に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。今後はCD4陽性T細胞特異的Ascl2欠損マウスを用いてImiquimod-induced lupusを誘導する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は全身性エリテマトーデス(SLE)のマウスモデルであるImiquimod-induced lupusにおける濾胞ヘルパーT細胞の動態とその役割さらに遺伝子発現について解析した。濾胞ヘルパーT細胞は、Imiquimod塗布開始8週後には脾臓で増加しており、血清中の抗ds-DNA抗体の出現や、糸球体腎炎の発症と平行して動いており、このモデルマウスにおける濾胞ヘルパーT細胞の重要性を確認し、その遺伝子発現についても解析し、basic-helix-loop-helix転写因子群のひとつであるAchaete-scute homologue 2 (Ascl2)とatypical IκBファミリーであるInhibitor κBNS (I κBNS)の発現を確認できたことは、本研究の推進において大きな意味を持った。本研究ではSLEの発症における濾胞ヘルパーT細胞の役割に着目しており、今後はSLE発症において経時的な濾胞ヘルパーT細胞における発現遺伝子の解析やその体内動態などの詳細な解析を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで全身性エリテマトーデス(SLE)のマウスモデルであるImiquimod-induced lupusにおける濾胞ヘルパーT細胞の重要性と濾胞ヘルパーT細胞の分化に必須な分子であるAchaete-scute homologue 2 (Ascl2)の発現を確認することができている。今後はCD4特異的なAscl2欠損 マウスを用いて、Imiquimod-induced lupusの病態解析や脾臓での濾胞ヘルパーT細胞の増加や胚中心の形成、血清中の抗ds-DNA抗体の測定などを行い、さらに経時的な濾胞ヘルパーT細胞における発現遺伝子の解析やその体内動態などの詳細な解析を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度、予定していたCD4陽性T細胞特異的Ascl2欠損マウスの解析の実験が行えず、310,315円の次年度使用額が発生した。これらは来年度分で 行う当該実験の費用にあてる予定である。
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[Journal Article] Sox12 promotes T reg differentiation in the periphery during colitis.2018
Author(s)
Tanaka S, Suto A, Iwamoto T, Kageyama T, Tamachi T, Takatori H, Suzuki K, Hirose K, Ohara O, Lefebvre V, Nakajima H.
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Journal Title
J Exp Med.
Volume: 215
Pages: 2509-2519
DOI
Peer Reviewed
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