2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of novel therapeutic targets in dendritic cells for systemic lupus erythematosus
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17K09971
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
庄田 宏文 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20529036)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 全身性エリテマトーデス / rare variant / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
induced pluripotent stem (iPS)細胞を用いた全身性エリテマトーデス(SLE)の新規治療標的探索研究を継続した。昨年度までに姉妹例SLE患者のwhole exome analysisよりOASL遺伝子変異(OASL Vari)を新規に同定していたが、OASLのSLEにおける機能は未知であり、今年度はOASLおよびその変異型の機能解析を行った。セルラインを持ちいた実験では、OASL WT, Variともに、単独の遺伝子導入によるIFN-alpha誘導能は認めなかった。一方で、OASL 野生型(WT)はdsRNA刺激-IFIH1活性化によるIFN-alpha産生を抑制したが、OASL Variではその機能が低下し、IFN-alphaの抑制が不完全であった。OASL Variを有するSLE-iPS細胞株においても、ゲノム編集によりOASL Vari→WTに修正した細胞株では、dsRNA刺激によるIFN-alpha産生が低下することが確認された。また、in silicoにおける構造解析ではOASLの変異部位はdsRNA結合ポケットの表面に存在し、極性の変化により核酸結合が低下することが予測された。またこの予想はRNA immunopretipitation (RIP) assayにより裏付けられた。以上より、OASLは細胞質内のdsRNAをcaptureして炎症シグナルを抑制する機能があるが、OASL Variはその抑制能が低下し、dsRNA刺激によるIFIH1からの炎症シグナルが促進されることで、SLEの発症に関与していることが推測された。
本研究により、SLE発症の新たなメカニズムが明らかとなるとともに、OASL, IFIH1を標的としたSLEの新規治療の可能性が考慮された。
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[Journal Article] Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34+ cells using the auto-erasable Sendai virus vector.2019
Author(s)
Okumura T, Horie Y, Lai CY, Lin HT, Shoda H, Natsumoto B, Fujio K, Kumaki E, Okano T, Ono S, Tanita K, Morio T, Kanegane H, Hasegawa H, Mizoguchi F, Kawahata K, Kohsaka H, Moritake H, Nunoi H, Waki H, Tamaru SI, Sasako T, Yamauchi T, Kadowaki T, Tanaka H, Kitanaka S, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Otsu M
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Journal Title
Stem Cell Res Ther
Volume: 10
Pages: 185
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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