2018 Fiscal Year Research-status Report
Approach to understanding of pathogenesis and invention of new treatments from the results of preliminary genetic studies
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17K09975
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
吉藤 元 京都大学, 医学研究科, 病院講師 (20422975)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 高安動脈炎 / 一塩基多型 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
応募者は、2013年、高安動脈炎379例の血液サンプルを収集し、全ゲノム関連解析により疾患感受性因子としてIL12B遺伝子領域のSNP rs6871626を見出し（P = 1.7 × 10-13）、同SNPは臨床症状とも相関することを報告した（寺尾, Am J Hum Genet, 2013）。SNP rs6871626がアデニン（A）である場合、シトシン（C）である場合に対して高安動脈炎の発症リスクとなる。IL12B遺伝子は、炎症性サイトカインであるIL-12とIL-23を構成するp40をコードする。これらのサイトカインの主たる産生細胞が単球/マクロファージであることから、高安動脈炎患者や健常者から単球を回収して刺激し、サイトカイン産生能を比較した。末梢血単球によるp40の産生量が、健常人よりも患者で多く、さらにSNP rs6871626における疾患感受性アレル（A）を持つ患者で持たない患者よりも多いことを示し、SNP rs6871626における疾患感受性アレルは単球/マクロファージのIL-12の産生量を変化させることで高安動脈炎の病態に関与している可能性が示唆された。高安動脈炎患者から樹立したiPS細胞株に、BMP4 (Day 0-3), VEGF, SCF, bFGF (Day 4-5), SCF, FL3, IL-3, TPO, M-CSF (Day 5-14), FL3, GM-CSF, M-CSF (Day 15-28)を添加し、May-Giemsa染色を行い、単球様細胞を観察することができた。次に、フローサイトメトリーにより、CD45+CD14+細胞（単球に相当）を全細胞の60-70%認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
安定して細胞の分化ができるなど、おおむね計画通りに進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
高安動脈炎疾患特異的iPS細胞（＝発症リスク型IL12B遺伝子SNPを保有）と健常者iPS細胞を単球/マクロファージに分化誘導し、表現型を比較することにより、IL12B遺伝子の病態への関与を調べる。単球に分化誘導したiPS細胞にさらに刺激を加えてマクロファージに分化させ、サイトカイン産生能を測定する。
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[Journal Article] Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B*52 in Takayasu arteritis.2018
Author(s)
Terao C, Yoshifuji H, Matsumura T, Naruse TK, Ishii T, Nakaoka Y, Kirino Y, Matsuo K, Origuchi T, Shimizu M, Maejima Y, Amiya E, Tamura N, Kawaguchi T, Takahashi M, Setoh K, Ohmura K, Watanabe R, Horita T, Atsumi T, Matsukura M, Miyata T, et al.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 115
Pages: 13045-13050
DOI
Peer Reviewed
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