2017 Fiscal Year Research-status Report
MAIT細胞を標的としたループス病態制御に関する研究
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17K09983
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
千葉 麻子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40532726)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ループスモデル / MAIT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Mucosal-associated invariant T(MAIT)細胞はヒトの末梢血T細胞の5%を占める大きな細胞集団であり様々な免疫応答において重要な役割を担うと推察される。我々は全身性エリテマトーデス(SLE)患者において、MAIT細胞は患者末梢血中で減少するものの、その活性化状態は疾患活動性と相関することを明らかにした。このことより、MAIT細胞はSLE病態に関与している可能性が示唆された。本研究では、SLE動物モデルであるループス自然発症マウス (FcγRIIB-/-Yaaマウス)を用い、ループス病態におけるMAIT細胞の役割を解明し、MAIT細胞を標的としたループス病態制御の可能性について検証することを目的とする。
FcγRIIB-/-YaaマウスとMAIT細胞が存在しないMR1欠損(MR1-/-)マウスを交配し、MAIT細胞の存在がループス病態へ及ぼす影響を検証した。MR1-/- FcγRIIB-/-Yaaマウスでは同腹のMR1+/+ FcγRIIB-/-Yaaマウスに比較し生存率の改善と自己抗体の減少を認めた。生後４ヶ月のマウスでは、MR1欠損により皮膚炎は悪化するが、腎炎所見は改善傾向を示すことが明らかとなった。そこで、生後２ヶ月マウスの腎臓をより詳細に解析しててみると、MR1欠損により糸球体腎炎の病理学的所見の改善、IgGおよび補体沈着の減少を認めた。
MAIT細胞の存在により自己抗体産生亢進と腎炎病態増悪、一方で皮膚炎の軽症化を認めたことから、MAIT細胞の機能調整がループス病態の抑制につながる可能性が考えられた。そこで、これまで報告されているMR1リガンドを参考に、類縁体を複数合しin vitroで活性の確認を行った。
また、SLE患者の腎組織におけるMAIT細胞を解析するため、免疫組織染色の条件検討を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ループス自然発症マウスモデルであるFcγRIIB-/-YaaマウスとMAIT細胞を欠損するMR1欠損マウスを交配し、ループス病態へのMAIT細胞欠損の影響を調べた。生存率、関節炎所見、皮膚症状、腎炎所見、血清自己抗体価などについてMR1-/- FcγRIIB-/-Yaaマウスと同腹のFcγRIIB-/-Yaaマウスで比較した。MR1欠損により生存率や自己抗体価からループス病態の軽症化傾向がみられた。生後４ヶ月のマウスを用いた予備実験からMR1欠損により皮膚炎の増悪、腎炎所見は改善傾向を確認していたが、H29年度は生後２ヶ月マウスを用い腎炎の解析をより詳細に行った。MR1欠損により糸球体腎炎の病理学的所見の改善、IgGおよび補体沈着の減少を認めた。
MRリガンドについては複数のリガンドを合成し、in vitroの系にて活性の確認を進めた。
SLE患者の組織におけるMAIT細胞を解析するために、免疫組織染色のための条件検討を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
MAIT細胞による自己抗体産生亢進とループス腎炎増悪のメカニズムについて解析を進める。形質細胞、形質芽細胞、濾胞性T 細胞の数や活性化状態についてMR1-/- FcγRIIB-/-Yaaマウスと同腹のFcγRIIB-/-Yaaマウスで比較する。
また、MAIT細胞が腎臓へ直接浸潤して炎症に関与しているかどうか、ループスマウスだけでなくSLE患者の腎生検サンプルを用いてMAIT細胞浸潤の有無の確認を行う。また、組織におけるMAIT細胞のサイトカイン産生など機能についても解析を進める。
MR1リガンドについては、ループルモデルマウスへの投与実験に向けて、これまで合成したものからin vitroおよび in vivoでの活性を確認する。
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| Causes of Carryover |
ヒト検体におけるMAIT細胞の解析については、本年度は条件検討のみを行い実際の患者検体の解析は次年度以降に行うことになったため次年度使用額が生じた。
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Research Products
(5 results)
