2019 Fiscal Year Research-status Report

初発AAV前向きコホートデータを用いた臨床病型・治療・バイオマーカーの多層的研究

Research Project

Project/Area Number	17K09986
Research Institution	Tokyo Women's Medical University
Principal Investigator	堤野みち東京女子医科大学, 医学部, 非常勤講師 (50277141)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	針谷正祥東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20238207) 要伸也杏林大学, 医学部, 教授 (60224581) 勝又康弘東京女子医科大学, 医学部, 講師 (60349719) 佐田憲映岡山大学, 大学病院, 准教授 (70423308)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords	ANCA関連血管炎 / 新規臨床サブセット / 治療戦略評価 / ANCA測定法 / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements	①新規臨床サブセット同定：この研究では、クラスター解析という統計学的手法を用いて従来の疾患名（MPA, GPA, EGPA）とは別の新規臨床サブグループを同定する。この手法では、特定の研究仮説を設定せず、対象全集団の臨床的表現型と血清学的特徴から、探索的にサブグループを同定するため、RemIT-JAV、RemITJAV-RPGNに登録されたAAV患者のデータベースを用いて解析を行い、ANCAの種類に加えて、耳鼻咽喉・皮膚・腎などの臓器障害からなるクラスターが同定された。またCRP値とCr値を加えた解析では、ANCAの種類と、CRP値・Cr値で構成されるクラスターで予後が明確となった。 ②リスク・ベネフィットバランスを考慮した治療戦略の検討：シクロホスファミド（CY）の有用性関するエビデンス創出のため、RemIT-JAV、RemIT-JAV-RPGNに登録された日本人新規発症AAV患者データを用いて、患者背景をプロペンシティスコアを用いてマッチングし、寛解導入率、再燃率、生存率、腎生存率を比較した。CY併用・非併用でこれらのアウトカムには差がみられなかったが、CY群で副腎皮質ステロイド薬の早期減量が可能であった。 ③異なるANCA測定法の診断能、治療による変動、再燃・臓器病変の種類との関連性検討による有用性比較: 保険収載済のCLEIA、FEIA、いずれについても、国際標準品の希釈系列の測定では、高い直線性が認められた。しかし、それらから得られた一次方程式を単純にあてはめるやり方では、両測定法による測定結果を単純に変換・標準化することには限界があると考えられた。④新規臨床サブセットと関連するバイオマーカーの同定：AAVの治療成績をさらに向上させるために、AMED ANCA関連血管炎の新規治療薬開発を目指す戦略的シーズ探索と臨床的エビデンス構築研究で同定されたAAVのバイオマーカーについての情報を入手した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason ①新規臨床サブセット同定：本研究成果について、2019年米国リウマチ学会で報告し現在論文投稿中である。 ②リスク・ベネフィットバランスを考慮した治療戦略の検討：本研究成果について2018年欧州リウマチ学会で報告し、その後、原著論文としてModern Rheumatology誌に採択され掲載されている。③異なるANCA測定法の診断能、治療による変動、再燃・臓器病変の種類との関連性検討による有用性比較: データ収集後の統計解析の途中で、追加解析の必要が新たに生じ、予定外の時間を要してしまったが、次年度中には、解析を完了し、論文投稿する計画であるため。④新規臨床サブセットと関連するバイオマーカーの同定：臨床徴候やCRP、Crによる新たなサブグループ同定のためのコホート研究のデータ整理に遅れが生じ、同定が遅れたとともに、それに関連しサブグループと関連するバイオマーカーの同定にも遅れが生じた。
Strategy for Future Research Activity	①新規臨床サブセット同定：論文の採択を目指す。②リスク・ベネフィットバランスを考慮した治療戦略の検討：目的を達成した。③異なるANCA測定法の診断能、治療による変動、再燃・臓器病変の種類との関連性検討による有用性比較: 解析を完了し、論文投稿する計画である ④新規臨床サブセットと関連するバイオマーカーの同定：①で同定された新規臨床的サブセットを含む様々な臨床的サブセットと関連性があるバイオマーカーを同定する。
Causes of Carryover	①新規臨床サブセット同定：現在学術雑誌への論文投稿中であり今後解析の追加や修正を要する可能性がある。 ②リスク・ベネフィットバランスを考慮した治療戦略の検討：なし ③異なるANCA測定法の診断能、治療による変動、再燃・臓器病変の種類との関連性検討による有用性比較：データ収集後の統計解析の途中で、追加解析の必要が新たに生じ、予定外の時間を要してしまったため。次年度は、解析を完了し、論文投稿する計画である。④新規臨床サブセットと関連するバイオマーカーの同定：AMED ANCA関連血管炎の新規治療薬開発を目指す戦略的シーズ探索と臨床的エビデンス構築研究で同定されたAAVのバイオマーカーを用いて、①で同定された新規臨床的サブセットを含む様々な臨床的サブセットと関連性があるバイオマーカー、あるいは疾患活動性判定、予後判定の感度および特異度に優れた新たなバイオマーカーを同定する。