2018 Fiscal Year Research-status Report
炎症性骨破壊におけるアンジオテンシンII受容体の役割の解明
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17K09991
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
守田 吉孝 川崎医科大学, 医学部, 教授 (50346441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
向井 知之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00454421)
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / アンジオテンシンII / 関節炎モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レニン・アンジオテンシン系の最終代謝産物であるアンジオテンシンII は、直接的な血管収縮作用やアルドステロンを介してのNa再吸収促進などの作用により血圧および体液量の調節をおこなっている。近年、アンジオテンシンIIが骨代謝に対して生理的役割を有していることが明らかとなっている。関節リウマチは、関節炎の持続により関節局所の進行性骨破壊を呈することを特徴とする。関節リウマチ患者の罹患関節滑膜ではレニン・アンジオテンシン系関連蛋白が増加していることが報告されているが、炎症性骨破壊にアンジオテンシンIIが直接的・間接的にどのように影響しているかは明らかでない。
本研究は、関節リウマチモデルであるヒトTNFトランスジェニックマウスを用い、炎症性あるいはTNF誘導性の骨破壊・骨量減少におけるアンジオテンシンII及びその受容体の役割を解析することをその目的としている。
これまでに、細胞培養実験にて、骨髄由来マクロファージの破骨細胞形成がアンジオテンシンII存在下で有意に増加することを確認した。さらに、ヒトTNFトランスジェニックマウスにアンジオテンシンIIを持続投与したところ、距骨の骨びらんが有意に増強することが観察された。これらの知見はTNF過剰あるいは全身性炎症といった病的状況において、アンジオテンシンIIが骨破壊を増強させることを示しており、レニン・アンジオテンシン系をターゲットとした炎症性関節骨破壊抑制に通ずる基礎的検討となりえるものと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(A) ヒトTNFトランスジェニックマウスマウスの骨破壊におけるアンジオテンシンIIの役割の解明：ヒトTNFトランスジェニックマウスに浸透圧ポンプを用いてアンジオテンシンIIを4週間持続投与した。アンジオテンシンIIの投与は関節炎スコアに影響を与えず、組織学的にも炎症細胞浸潤の程度に影響はなかった。しかし、マイクロCT解析では距骨の骨びらんは、アンジオテンシンII非投与群と比較し、アンジオテンシンII投与群で有意に増強した。さらに、組織学的にも距骨の骨びらんの増悪を認め、また距骨周囲の破骨細胞数の増加も観察された。
(B) ヒトTNFトランスジェニックマウスの骨破壊におけるアンジオテンシンIIタイプ1受容体(AT1R)の役割の解明：AT1R欠損マウスとヒトTNFトランスジェニックマウスを交配し、産出されるダブルミュータントマウスの骨破壊の解析を開始している。
(C) 骨細胞特異的AT1R欠損マウスの生理的及び病的状態における骨量の解析：骨細胞特異的なCre発現系統Dmp1-Creマウスを用いて、骨細胞特異的AT1R遺伝子欠損(AT1R ΔOcy/ΔOcy)マウスを作出し、その骨量の解析を行っている。さらに、AT1R ΔOcy/ΔOcyマウスとヒトTNFトランスジェニックマウスを交配し、産出されたトリプルミュータントマウスの解析も開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
作成した遺伝子改変関節炎マウスの解析を進めていく。
すなわち、AT1R欠損ヒトTNFトランスジェニックマウス、骨細胞特異的AT1R欠損マウス、骨細胞特異的AT1R欠損ヒトTNFトランスジェニックマウスを作出し、それぞれの遺伝子欠損が炎症性骨破壊や全身骨量にどのような影響を及ぼしているかを解析する。経時的な関節腫脹の評価に加えて、16週齢時に足関節、脛骨および腰椎を摘出する。解析項目として、関節炎の重症度を足関節の組織学的解析により行う。また、骨破壊の程度、骨量の評価を足関節(距骨)、脛骨、腰椎のマイクロCT解析、組織学的解析により行う。
今年度は、得られた結果を論文として、発表したい。
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| Causes of Carryover |
物品費が当初の見込みと異なっていたため、未使用額が生じた。未使用額は次年度の物品費の経費に充てることとしたい。
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