2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation on type I IFN signal regulation by STAT4 -toward elucidation of SLE pathogenesis-
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17K09997
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩崎 由希子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30592935)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | SLE / SNPs / type I IFN / B cell |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、全身性エリテマトーデス(SLE)の疾患感受性遺伝子として広く認識されているSTAT4の病態形成への関与機構の解明目的に端を発した。申請者らの研究室の石垣らの検討から、健常人末梢血においてSTAT4のSNPsがB細胞に強いeQTL 効果をもつことが見出されていた他、STAT4欠損マウスを用い、TLR7 agonistであるimiquimod誘導ループスモデルマウス系および、B細胞の抗体産生細胞分化系として知られるTLR9とtype I IFNの共刺激を用いた実験系によりSTAT4がSLEの病態形成において抑制性に働いていることをサポートする結果を得た。一方ヒトサンプルを用いた検討では、SLE患者および健常人の各リンパ球サブセットをtype I IFNにて刺激し、網羅的にリン酸化STATsを細胞内染色で評価したところ、SLE患者B細胞においてSTAT1のリン酸化亢進と相対的なSTAT4のリン酸化減弱傾向が確認されたものの、個々の症例を通じて一貫した結果を得ることは困難であった。このことから、疾患感受性遺伝子多型が意味することの解明という原点に立ち返り、当研究室における竹島および申請者らのSLEおよび健常人由来の各末梢血免疫担当サブセットのトランスクリプトーム解析結果を用い、”B細胞におけるSLEの病態形成の鍵となる分子の同定“という切り口に研究を展開した。B細胞においてSLEと健常人の間で発現変動があり、かつSLEのGWASのSNPにおいてeQTL効果をもつ遺伝子の中からgene Xを候補として同定。Gene Xのノックアウトマウスを作成し、ループスモデルにおいて、疾患が増悪する方向に働く可能性があることを捉えた。当初の研究目的から具体的な分子は変更となったものの、SLEの病態解明に繋がる研究として重要な成果を得たと考えている。
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