2017 Fiscal Year Research-status Report
結核菌由来ManLAMによるスフィンゴ脂質代謝酵素の活性阻害機構
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17K10031
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
中山 仁志 順天堂大学, 医療看護学部, 准教授 (70514933)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ラクトシルセラミド / リポアラビノマンナン / 食胞成熟 / 好中球 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
結核菌を代表とする抗酸菌の細胞壁には糖脂質であるリポアラビノマンナン（LAM）が発現している。結核菌やMycobacterium avium complex(MAC)などはマンノースキャップ型LAM（ManLAM）を主に発現している一方、M. smegmatisなどの低病原性の抗酸菌はホスファチジルイノシトールキャップ型LAM（PILAM）等を主に発現している。興味深いことに、ManLAMが直接食胞とリソソームの融合（食胞の成熟）を阻害することが報告されている。しかしながら、その詳細な分子機構はよく分かっていない。
これまでに申請者は、結核死菌あるいはManLAMが、宿主細胞内の食胞膜におけるラクトシルセラミド（LacCer）のクラスター形成を阻害し、シグナル伝達分子であるHckとLacCerクラスターとの会合を妨害することを明らかにした。一方で、ManLAMによるLacCerのクラスター形成阻害が、どのように食胞成熟抑制を導くのかについては不明のままである。今回申請者は、結核菌やMACなどによる食胞成熟抑制にスフィンゴ脂質代謝が関与しているのではないかと考え検討を行った。
好中球へLAMコートビーズを貪食させた後、超解像顕微鏡を用いて、リピッドキナーゼ群とLacCerの局在を解析したところ、結核死菌やManLAMは、リピッドキナーゼ群とLacCerクラスターとの会合を阻害することが分かった。以上の結果から、結核菌やMACは、ManLAMを利用してLacCerのクラスター形成を妨害し、リピッドキナーゼ群による代謝活性を抑制すると考えられた。今後さらなるメカニズムの解明を進めていきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請時の研究内容を予定通り進めることができ、本研究課題に関する学会発表も行うことができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、糖脂質のクラスター形成が、どのようなメカニズムで阻害されるのかに着目して研究を推進する。具体的には、質量分析装置等を用いて、LacCerクラスターを維持する脂質あるいはタンパク質分子群の探索を行う。同時に、リピッドキナーゼにより産生される分子群と食胞成熟との関係についても追究し、結核菌を代表とする病原性抗酸菌による細胞内寄生機構のさらなる解明を行う。
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