2018 Fiscal Year Research-status Report
ムコ多糖症の脳病態に有効な新規シャペロン化合物の探索
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17K10051
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
檜垣 克美 鳥取大学, 研究推進機構, 准教授 (90294321)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 治療法開発 / ムコ多糖症 / 脳疾患 / 低分子化合物 / 蛋白質分解 / ライソゾーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ムコ多糖症II型、ハンター症候群は、ライソゾーム酵素イズロネート-2-スルファターゼIDSの遺伝的欠損によりおこるライソゾーム病の一つで、全身の臓器に未分解のムコ多糖などが蓄積し、脳を含む様々な病態を引き起こす。この疾患には、酵素補充療法が治療法として応用されている一方、脳障害に対する有効性は見られず、現時点で有用な治療法は存在しない。シャペロン療法とは、低分子シャペロン化合物を用い細胞内で標的変異酵素に結合することで、変異酵素蛋白質を構造的に安定化し、残存酵素活性を上昇させることで治療効果を得る方法である。また、低分子物質であるシャペロン化合物は、血液脳関門を通過し、脳病態に有効性を示すことが期待できる。本課題では、ライソゾーム病脳病態に有効な画期的治療法であるシャペロン療法の原理にもとづき、ムコ多糖症II型に有効な低分子シャペロン化合物の探索を行い、in vitroおよび培養細胞を用い細胞病態に対する効果の検証をすることで、有望はシャペロン薬候補化合物を同定することを目的とする。これまで、in vitroおよび培養細胞系を用いた解析により、複数のムコ多糖症II型に対する候補シャペロン化合物を得てきた。これらの中には、IDS酵素に対し阻害活性を示すものとともに、阻害活性を示さない新しいタイプの化合物も含まれている。本年度は、シャペロン候補化合物について、ヒトIDS cDNA発現細胞系を用いたシャペロン効果の判定を行い、効果の高い化合物について変異型特異的な効果について検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで、in vitroおよび患者由来細胞で選別してきたシャペロン候補化合物について、30種類のヒト変異IDS cDNA発現細胞系を用い、それぞれの変異型特異的なシャペロン効果について明らかにすることができ、候補化合物に関する有用な知見をえることができたことで、当初の予定通りの成果を得たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで選別された候補化合物について、1) さらに多くの変異型IDS発現細胞系を用いた効果判定試験を行う。また、2) 患者細胞を用い、ムコ多糖蓄積に対する化合物の効果を検討する。さらに、変異IDS酵素蛋白質の発現に対する効果についても、免疫学的手法により検討を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
培養細胞を用いた検討が予定していた予算より低額で実施することができたため。次年度使用額は、翌年度分として、さらに多くの変異型に対する検討を行う計画である。
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Research Products
(3 results)
