2017 Fiscal Year Research-status Report
疾患モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の治療法の確立
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17K10070
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
若松 延昭 香川大学, 医学部, 客員研究員 (60274198)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野村 紀子 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 研究助手 (00393132)
山田 憲一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 主任研究員 (30291173)
千葉 陽一 香川大学, 医学部, 講師 (30372113)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | SLC19A3 / 疾患モデルマウス / チアミン / 治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SLC19A3遺伝子はチアミントランスポータ2をコードし、SLC19A3欠損症はチアミン代謝機能不全症候群2（THMD2; OMIM 607483）とも呼ばれる常染色体劣性遺伝の神経変性疾患である。我々は本邦の家族性SLC19A3欠損症の患者からE320Q変異を同定し、誌上で報告した。本変異と同じ変異を有するホモ接合型Slc19a3 E314Qノックイン（KI）マウスを作製後、ホモ接合性Slc19a3ノックアウト（KO）マウスは購入して、本研究を行った。両マウスは通常の餌であるCE2（チアミン：1.71mg / 100g食物）で飼育すると半年以上、何の所見も見られなかったが、チアミン量を約1/3にしたチアミン制限餌（チアミン：0.60mg / 100g食餌）で飼育するとKIマウスとKOマウスは、それぞれ30および12日以内に死亡し、血液および脳のチアミン濃度は野生型マウスに比べて著しく低下していた。視床のSMTとVAL領域に急性神経変性とアストログリオーシスが見られた。これらの所見は、ピリチアミン注射とチアミン欠乏食で作製されるチアミン欠乏マウスのいくつかの特徴を有し、THMD2の主な原因がチアミンピロリン酸（TPP）欠損であることを示唆している。次に、高用量チアミン餌の治療効果の解析を行った。チアミン制限餌で飼育後に従来の食餌（CE2）に戻すと、全てのKOマウスが死亡した。一方、チアミン制限餌の後に高チアミン食（チアミン：8.50mg / 100g食物）に変更するとKOマウスの半数以上が生存した。しかし、この生き残ったマウスの餌を高チアミン食からCE2に戻すと、一部のKOマウスは死亡した。これらの結果は、高チアミン食で治療後にチアミンを減少する場合は、再発を防ぐために慎重に行わなければならないことを示している。以上の研究結果はPLoS Oneで発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者らが作製したSLC19A3欠損症の疾患モデルマウスを用いて、チアミン欠乏時の脳の病態解明を行い、PLoS Oneに発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
SLC19A3欠損症の剖検例では、昨年度の本研究成果と同様に脳の神経変性とアストログリオーシスが報告されている。しかし、発症直前と発症直後の病態は不明である。今後、SLC19A3欠損症の疾患モデルマウスを用いて、チアミン制限食にしてからのマウス脳の変化を病理学的あるいは生化学的手法を用いて経時的に解析し、本マウスの初期病態を明らかにする。初期の病態が明らかになれば、次に本モデルマウスを用いて、初期の病態を改善する候補薬の同定を行う。以上、SLC19A3欠損症患者の症状を改善し、後遺症を軽減するチアミン以外の薬の同定を行う。
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| Causes of Carryover |
１．初年度に研究成果（論文発表）が出た。
２．次年度、大量の脳の病理学的、生化学的解析が必要である。以上より、次年度にさらなる成果を出すために、初年度の研究費の一部を次年度に残した。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS).2017
Author(s)
Suzuki Y, Enokido Y, Yamada K, Inaba M, Kuwata K, Hanada N, Morishita T, Mizuno S, Wakamatsu N.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8(28)
Pages: 45470-45483
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Critical involvement of ZEB2 in collagen fibrillogenesis: the molecular similarity between Mowat-Wilson syndrome and Ehlers-Danlos syndrome.2017
Author(s)
Teraishi M, Takaishi M, Nakajima K, Ikeda M, Higashi Y, Shimoda S, Asada Y, Hijikata A, Ohara O, Hiraki Y, Mizuno S, Fukada T, Furukawa T, Wakamatsu N, Sano S.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 19
Pages: 46565
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phenotype-genotype correlations of PIGO deficiency with variable phenotypes from infantile lethality to mild learning difficulties.2017
Author(s)
Tanigawa J, Mimatsu H, Mizuno S, Okamoto N, Fukushi D, Tominaga K, Kidokoro H, Muramatsu Y, Nishi E, Nakamura S, Motooka D, Nomura N, Hayasaka K, Niihori T, Aoki Y, Nabatame S, Hayakawa M, Natsume J, Ozono K, Kinoshita T, Wakamatsu N, Murakami Y.
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Journal Title
Hum Mutat
Volume: 38(7)
Pages: 805-815
DOI
Peer Reviewed
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