2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathogenic mechanism of testicular dysfunction due to malnutrition during the embryonic period
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17K10074
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
藤澤 泰子 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (40402284)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 胎生期低栄養 / DOHaD / 精巣異形成症候群 / エピゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的「胎生期の低栄養環境は出生後の精巣機能障害や生殖機能障害を引き起こす」を検証し、そのメカニズムを探るために、マウスによる実験を行った。母獣摂餌制限を行い出生直前の胎仔｛胎生（E)17.5）および出生後6週齢のマウス精巣について解析を行った。妊娠マウス（野生型C57BL/6）を、自由摂餌群（C群）と栄養制限群（R群）の2群に分けて検討した。R群の胎仔精巣（E17.5)において、テストステロン 産生関連酵素Star、Cyp11a1、Cyp17a、Hsd3b1、Hsd11b3の遺伝子発現は有意に低下していた。この酵素発現の挙動と一致して、R群の胎仔精巣内T濃度は群の50％程度にまで低下していた。 生後6週の時点でR群の精子数はC群の７０％まで減少していた。生後6週の遺伝子発現の網羅的解析にて、精子形成・セルトリ細胞に関連する複数の遺伝子における発現変動が確認された。
次に、胎生期テストステロン産生の首座である胎仔ラディッヒ細胞に着目して研究を展開した。胎仔型ライディッヒ細胞特異的にEGFP を発現するトランスジェニックマウス(Ad4BP/SF-1-EGFPマウス)を利用し、胎生期栄養制限マウスモデルの胎仔精巣からセルソーティングによりライディッヒ細胞を単離し、全ゲノムメチル化解析を行った。R群胎仔精巣にて発現が低下していたステロイド産生酵素関連遺伝子群では有意なメチル化変化は認められなかった。一方これらのステロイド産生酵素関連遺伝子の発現に関与する遺伝子を検討したところ、複数の遺伝子にて有意なメチル化変化が同定された。さらにenrichment 解析を行い、代謝関連パスウエイに含まれる遺子群に有意なメチル化変動が確認された。以上より、胎生期低栄養による胎仔精巣テストステロン産生障害の機序として、代謝関連遺伝子のエピゲノム 変化の関与が示唆された。
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