2019 Fiscal Year Research-status Report
先天性副腎低形成症および先天性ACTH不応症の新規原因遺伝子の解明
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17K10091
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
勝又 規行 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (10260340)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 先天性副腎低形成症 / 先天性ACTH不応症 / ミトコンドリア電子伝達系 / NNT遺伝子 / GPX4遺伝子 / GSR遺伝子 / RNA-Seq |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、責任遺伝子が同定されていない先天性副腎低形成症/ACTH不応症の家系を対象として、これまでの原因遺伝子から推測される候補遺伝子、およびNNT異常患者のセルラインを用いた解析から推測される候補遺伝子の解析を行うことにより、先天性副腎低形成症および先天性ACTH不応症の新規原因遺伝子を解明することを目的とする。
近年、先天性副腎低形成症/ACTH不応症の原因として、ミトコンドリア電子伝達系の蛋白をコードするNNT遺伝子およびTXNRD2遺伝子が同定された。そこで、もう一つのミトコンドリア電子伝達系であるグルタチオン系の異常も、先天性副腎低形成症/ACTH不応症の原因となり得ると考え、ミトコンドリアのグルタチオン還元酵素をコードするGSR遺伝子、グルタチオンペルオキシダーゼをコードするGPX4遺伝子に注目した。昨年度までに、責任遺伝子が同定されていない先天性副腎低形成症/ACTH不応症の23家系およびその疑いの4家系で、GPX4遺伝子およびGSR遺伝子を候補遺伝子と考え、その解析を完了したが、既報のSNP以外の塩基置換は、蛋白コード領域およびエクソン-イントロン境界領域に認められなかった。
今年度は、NTT蛋白機能を欠損しているNNT異常患者およびその欠損がない母親のリンパ芽球セルラインからRNAを抽出して、RNA-Seqによる発現遺伝子の解析を行った。得られた発現遺伝子のデータおよび、パスウェイ解析ソフトIPAを用いて、パスウェイ解析を行った。その結果、NNTの上流に位置する遺伝子として、CLPP遺伝子を同定することができた。CLPP遺伝子は、先天性副腎低形成症/ACTH不応症の新規原因遺伝子の候補と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
解析対象数の増加、およびABI PRISM 310 Genetic Analyzerの故障のために、遺伝子解析に遅れを生じた。
また、NNT異常患者のリンパ芽球セルラインから抽出したRNAを解析する方法を、研究申請時に予定していたdifferential display法からRNA-Seq法に変更したため、データの取得および解析に遅れを生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
RNA-Seq解析とパスウェイ解析ソフトで、NNTの上流に位置する遺伝子として同定したCLPP遺伝子を、先天性副腎低形成症/ACTH不応症の新規候補遺伝子と考えて、変異が同定されていない先天性副腎低形成症/ACTH不応症の患者で遺伝子解析を行う。
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| Causes of Carryover |
研究の遂行に遅れが生じたため、本研究の補助期間の延長を申請し、延長が承認された。次年度には、本年度に見いだした先天性副腎低形成症/ACTH不応症の新規候補遺伝子CLPPを責任遺伝子が同定されていない患者で解析するために、次年度使用額を使用する予定である。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] 男性化徴候を契機に診断された非古典型21水酸化酵素欠損症の一例2019
Author(s)
福岡智哉, 三善陽子, 大沼真輔, 和田珠希, 里村宜紀, 安田紀恵, 山本景子, 木村武司, 橘真紀子, 別所一彦, 山本威久, 勝又規行, 大薗恵一
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Journal Title
日本内分泌学会雑誌
Volume: 95 (Suppl)
Pages: 128-130
DOI
Open Access
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[Presentation] 男性化徴候から学童期に診断され、補充療法を要した21水酸化酵素欠損症の2例2019
Author(s)
大沼真輔, 三善陽子, 福岡智哉, 福井美穂, 里村宜紀, 安田紀恵, 木村武司, 橘真紀子, 別所一彦, 山本威久, 勝又規行, 田中弘之, 大薗恵一
Organizer
第53回日本小児内分泌学会学術集会
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