Developing CAR T cells for relapsed/refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10106
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 中沢 洋三 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60397312)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中野 茂 信州大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (30791313)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: キメラ抗原受容体 / T細胞性白血病

Outline of Annual Research Achievements

再発・治療不応性T細胞性急性リンパ性白血病（ALL）の生命予後はきわめて不良である。再発・治療不応性B細胞性ALLに対しては、CD19抗原を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を用いた遺伝子改変T細胞療法がきわめて有効で、2019年にCD19 CAR-T細胞が日本で薬事承認された。T-ALLを対象とするCAR-T細胞の開発も世界的で期待されているが、その開発は大幅に遅れているのが現状である。臨床開発が遅れている主な理由は、T-ALL細胞を治療対象とした場合、（１）標的とする抗原が正常T細胞に発現する抗原と共通であるためCAR-T細胞の製造過程でCAR-T細胞同士の殺し合いが生じること、（２）患者に投与した場合には患者末梢血中を循環する正常T細胞も殺傷するためサイトカイン放出症候群が起こりやすく危険性が高いことが挙げられる。
本研究の目的は、T-ALL細胞上に発現する抗原CD5もしくはCD7を標的としながらも、CAR-T細胞自身が有するCD5、CD7抗原を標的としない、正常T細胞への反応が最小限なCAR-T細胞を樹立することである。
研究代表者がこれまで開発してきた非ウイルス遺伝子改変CAR-T細胞の作製技術を用いて、2018年度にはCD5、CD7のそれぞれ標的とする複数のCARを新規に作製した。またCD5/CD7 CAR-T細胞の効果を生体内で検証するためのマウスモデルを構築することができた。具体的には免疫不全マウスにT-ALL細胞を移植し、その後にCAR-T細胞を輸注し、T-ALLの制御を判定する評価系である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規CARの作製が最も重要かつ難易度が高い過程であり、それに成功した。また、新規CAR-T細胞の効果を評価するためのマウスモデルも確立された。以上より、おおむね順調に進んでいると評価できる。

Strategy for Future Research Activity

2019年度は新規CARを発現させたCAR-T細胞を樹立し、その生体内効果をマウスモデルで検証する。期待された成果が得られた場合は国際学会等で発表する。尚、発表前に知財を確保する。

Causes of Carryover

H30年度は既存の試薬を用いて新規CARのクローニングを中心に研究を遂行したため、予定していた動物実験費用分969,710円の未使用額が生じた。次年度使用額はH31年度請求額と合わせて動物実験費として使用する予定である。