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2019 Fiscal Year Research-status Report

Identification of novel therapeutic targets against refractory AML using genome editing

Research Project

Project/Area Number 17K10111
Research InstitutionShimane University

Principal Investigator

福田 誠司  島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (30273147)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords急性骨髄性白血病 / FLT3/ITD
Outline of Annual Research Achievements

FLT3変異陽性(FLT3/ITD)急性骨髄性白血病のFLT3阻害薬抵抗性の原因となる分子を同定する研究を継続している。これまでにFLT3阻害薬Quzartinib抵抗性細胞とGilteritinib抵抗性細胞を樹立し、これらに対する抵抗性分子を同定を試みているが、ゲノム編集スクリーニングを用いた手法では、同定が進まず、頓挫しているので、別のアプローチでFLT3阻害薬抵抗性の分子機構を同定しつつある。

Quzartinib抵抗性細胞においては、Cxcr4発現は上昇していることがわかった。また、Cxcr4発現がもともと高い細胞においてQuzartinib抵抗性が亢進していた。しかし、Quzartinibを取り除くとQuzartinib抵抗性細胞で亢進していたCxcr4発現レベルは低下し、逆にQuzartinibを再添加するとCxcr4が亢進し、Quzartinib存在化での細胞増殖速度が増加した。即ち、ひとたびQuzartinib抵抗性を獲得すると、Quzartinibを加えることでCxcr4が上昇し、Quzartinib存在化でのFLT3/ITD陽性細胞の増殖が亢進することが明らかとなった。これは、FLT3阻害薬Quzartinib自身によってFLT3陽性白血病細胞の増殖が亢進してしまうという新たな現象であり、現在その分子メカニズムを解析中である。特に、転写因子Runx1はCxcr4の発現を増加させるので、現在Runx1をCxcr4変動に関わる分子候補として、解析中である。また、Quizartinibだけでなく、Gilteritinibに対しても同様の現象が見られるかを解析している。これらの結果の一部は2019年米国血液学会と日本血液学会で報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

技術的なトラブルで進捗が遅れているが、別のアプローチでFLT3変異陽性白血病のFLT3阻害薬に対する抵抗性メカニズムを同定しつつある。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、FLT3阻害薬に対する抵抗性に関わる分子機構を明らかにする。
当初考えていたアプローチとは異なるが、FLT3阻害薬に対する抵抗性に関わる分子機構を明らかにするという当初の研究の目的は達成できると考える。
今後、Runx1をCxcr4変動に関わる分子であることを証明し、Quizartinibだけでなく、Gilteritinibに対しても同様の現象が見られるかを解析する。現在、論文化も同時に行っており、これらをまとめて論文化する。尚、今年度はCOVID-19による影響で学会での発表は必ずしも必須とせず、データの解析、論文化に集中する予定である。

Causes of Carryover

進捗に遅れがあり、当初の計画したアプローチとは異なる解析を行っている。技術的な問題で進捗が遅れたために次年度への繰り越しが生じた。しかし、当初の研究目的には到達しつつある。

  • Research Products

    (5 results)

All 2019 Other

All Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] Cxcr4 low FLT3/ITD + Cells Exhibit Enhanced Resistance to the FLT3 Inhibitor Quizartinib Compared to Cxcr4 high FLT3/ITD + Cells By Elevating Runx1 Expression2019

    • Author(s)
      Fukuda S, Onishi C, Taketani T
    • Organizer
      61th annual meeting of the American Society of Hematology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Runx1 Augments Proliferation and Chemotaxis Induced by Cxcl12 in Quizartinib Refractory FLT3/ITD+ cells2019

    • Author(s)
      Fukuda S, Onishi C, Taketani T
    • Organizer
      81th annual meeting of Japanese Society of HEmatology
  • [Presentation] FLT3阻害剤耐性の分子機構2019

    • Author(s)
      福田誠司
    • Organizer
      Acute Myeloid Leukemia Expert Meeting
    • Invited
  • [Presentation] 白血病の病態と新しい治療法2019

    • Author(s)
      福田誠司
    • Organizer
      第91回島根大学サイエンスカフェ
    • Invited
  • [Remarks] 血液悪性腫瘍に関する研究 島根大学小児科

    • URL

      https://ped-shimane-u.jp/study/hematological_malignancy

URL: 

Published: 2021-01-27  

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