Identification of novel therapeutic targets against refractory AML using genome editing

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10111
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: 福田 誠司 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (30273147)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / 薬剤抵抗

Outline of Annual Research Achievements

当初の手法とは異なるが、FLT3変異陽性（FLT3/ITD)急性骨髄性白血病（AML)のFLT3阻害薬抵抗性の分子機構を新たに同定する目的で、ケモカインCxcl12が、FLT3/ITD陽性AML細胞のFLT3阻害薬抵抗性へ及ぼす機構を解析した。FLT3/ITD+Ba/F3 細胞では低濃度のCxcl12は細胞をQuizartinibから保護したが、100または500ng/mlCxcl12は、Quizartinib作用を増強し細胞数が減少した。次に100ng/mlCxcl12の Quizartinibに対する効果を検証する為に、Cxcl12の細胞側受容体であるCxcr4の発現が低い細胞と、Cxcr4が高い細胞（Cxcr4低細胞、Cxcr4高細胞）を樹立し同様に解析したところ、Cxcr4低細胞では100ng/mlCxcl12がQuizartinibに対する効果を抑制したが、Cxcr4高細胞ではQuizartinibに対する効果を増強した。同時にCxcr4低細胞ではQuizartinib存在下でCxcl12によって転写因子Runx1が増加したが、Cxcr4高細胞ではRunx1が減少した。次に、Cxcr4低細胞でRunx1を抑制するとCxcl12のQuizartinibの作用を減弱する効果が解消した。一方、Cxcr4高細胞でRunx1を過剰発現すると、Cxcl12によるQuizartinibの細胞毒性が減弱し、細胞はCXcl12存在下でQuizartinibに対して抵抗性を獲得した。したがってRunx1はCxcl12によって生ずるQuizartinib抵抗性を制御する。Cxcl12が変化させるFLT3変異陽性の急性白血病のFLT3阻害薬への抵抗性に対してRunx1が新たな治療標的となりうることが見出された