急性リンパ性白血病の薬剤耐性機序の分子基盤の解析

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10124
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 今村 俊彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30444996)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 急性リンパ性白血病 / 薬剤耐性化機序 / JAK-STAT / LNK (SH2B3)

Outline of Annual Research Achievements

我々は、小児B前駆細胞性急性リンパ性白血病の患者白血病細胞の遺伝子解析結果から、白血病細胞の増殖促進効果を有するJAK-STAT系の負の抑制因子である、LNK(SH2B3)の発現量が、予後と関連することを見出し、LNKの発現量が、薬剤感受性に及ぼす意義について検討した。我々はBa/F3-MPL細胞（TPO依存性に増殖するBa/F3細胞）にレトロウイルスでLNK(SH2B3)を導入し、LNK安定発現Ba/F3-MPO細胞（Ba/F3-LNK)を作成した。本細胞株は、LNK非導入細胞に比して、PSLに高い感受性を有する事が明らかとなった。
また、本細胞株において、LNKの強制発現に伴い、JAK-STAT系の活性の低下が誘導されているかを、リン酸化フロー法を用いて、確認した結果、LNKの強制発現により、JAK2およびSTAT5のリン酸化が抑制され、細胞増殖が抑えられることが確認できた。
一方、LNKのRNAiやCRISPR-CAS9によるノックダウンが不可能であったため、LNKの変異体をBa/F3に導入（Ba/F3-LNKmut)を作成したが、PSL感受性の改善は得られず、細胞増殖の抑制も見られなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

LNKのノックダウン実験は不可能であったが、変異体を用いた解析は可能であり、当初の予定の研究は終了した。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降は、臨床検体を用いて、LNKの発現レベルが、in vitroでの薬剤感受性に影響を及ぼすか検討する。

Causes of Carryover

物品費が予算を若干下回ったが、次年度以降の物品費と合算する形としたい。

Research Products

• [Journal Article] Clinical significance of SH2B3 (LNK) expression in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia (2017)
  • Author(s): Yano M, Imamura T, Asai D, Deguchi T, Hashii Y, Endo M, Sato A, Kawasaki H, Kosaka Y, Kato K, Hori H, Yumura-Yagi K, Hara J, Oda M, Horibe K.
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/bjh.14981
  • Peer Reviewed