2018 Fiscal Year Research-status Report
BMCC1によるゲノム安定維持とその神経芽腫悪性化防止への関与
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17K10132
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
巽 康年 千葉県がんセンター(研究所), がん予防センター 腫瘍ゲノム研究室, 研究員 (00450578)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / BMCC１ / アポトーシス / DNA損傷応答 / ゲノム安定性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行性の神経芽腫は、難治性を示す。本研究課題では、「神経芽腫の悪性化機構の理解」を目指し、神経芽腫の予後良好症例で高発現する癌抑制因子BMCC1に着目し、BMCC1を介したゲノム維持機構の分子基盤を解明する事を目的とし、以下の2項目について研究を推進している。
『項目1. BMCC1によるATMリン酸化促進メカニズムの解明。』
本項目では、E2F1-BMCC1-ATMの正のフィードバック制御について解明することを最終目的としている。平成30年度は、DNA損傷からアポトーシスに至る過程におけるBMCC1のmRNAと蛋白質の発現変動プロファイルを、神経芽腫細胞株を用いた継時的な解析より明らかにした。その際、BMCC1のmRNAはATM-E2F1の下流において転写レベルで発現誘導されることを示した。その一方で、BMCC1蛋白質は、DNA損傷応答により速やかに蓄積するものの、アポトーシスが進行するとカスパーゼ依存的に分解されることが分かった。以上の成果は、責任著者として学術論文にまとめ、現在投稿中である。さらに、BMCC1がATMのリン酸化を促進するメカニズムを解明する手がかりを得る目的で、抗がん剤のシスプラチンでDNA損傷を与えた神経芽腫細胞株のマイクロアレイ網羅的遺伝子発現解析を行ない、BMCC1の有無で発現変動する遺伝子群とそのシグナル経路を絞り込んだ。
『項目2. BMCC1の発現低下を介したゲノム不安定性誘導と神経芽腫悪性化機構の解明。』
平成30年度は、先行研究で行ったステージ3又は4かつ MYCN非増幅で、ゲノム維持機構の破綻がドライバーと考えられる神経芽腫症例（難治性中間予後群）の全エクソンシークエンス結果の解析を進め、神経芽腫においてBMCC1の低発現が、11q欠損等と共にゲノム不安定性の一端となりうるかについて検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
神経芽腫の悪性化機構の理解を目指し、その鍵となる分子のBMCC1に着目し、以下の2項目について研究を推進した。
『項目1. BMCC1によるATMリン酸化促進メカニズムの解明。』
神経芽腫細胞株を用いた解析からDNA損傷後のBMCC１の発現変動およびその制御機構を解明し、その成果について学術論文の発表を目指した（査読中）。さらに、神経芽腫細胞株を用いた網羅的遺伝子発現解析データーを元に、DNA損傷後のATMリン酸化促進に関わるBMCC１の機能メカニズムの一端についての手がかりを得た。以上、本研究項目は概ね順調に進展している。
『項目2. BMCC1の発現低下を介したゲノム不安定性誘導と神経芽腫悪性化機構の解明。』
先行研究で行ったゲノム解析データーをもとに、難治性中間予後群の分類を進めるとともにBMCC1の発現レベルとゲノム不安定生との関連性について解析を進めた。その成果の一部は、学術論文の投稿を準備中である。以上、本研究項目は概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
神経芽腫の悪性化機構の理解を目指し、その鍵となる分子のBMCC1に着目し、最終年度は以下の2項目について研究を推進し、その成果を報告していく。
『項目1. BMCC1によるATMリン酸化促進メカニズムの解明。』
最終年度は、マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析より絞り込んだ遺伝子について解析を行い、DNA損傷後のATMリン酸化促進メカニズムにおけるBMCC1の寄与について明らかにする。本研究の成果を学術論文としてまとめる。
『項目2. BMCC1の発現低下を介したゲノム不安定性誘導と神経芽腫悪性化機構の解明。』
最終年度は、樹立したBMCC1ノックアウトマウスの遺伝子発現解析およびゲノム解析から、BMCC1の機能を個体レベルで明らかにしていく。さらに、難治性中間予後群のゲノムデーターの解析結果とあわせて、本研究の成果を学術論文としてまとめる。
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| Causes of Carryover |
年度末に予定していた学術論文の出版が次年度にずれ込んだため、次年度使用額が生じた。
次年度使用額は、学術論文の投稿出版料に充てる予定である。
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Research Products
(7 results)
