2019 Fiscal Year Annual Research Report
Role of BMPR2 mutation in Pulmonary Hypertension in Rats
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17K10140
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
澤田 博文 三重大学, 医学系研究科, 講師 (30362354)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 一男 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20181828)
三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肺高血圧 / 肺動脈性肺高血圧 / 遺伝子変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨形成因子２型受容体（BMPR2）変異は、肺動脈性肺高血圧（PAH)の主要な遺伝的危険因子である。BMPR２変異保有患者は、早期に発症し予後が不良と報告されるが、その機序は不明である。これまで、遺伝子改変動物は、主にマウスを用いて行われてきたが、マウスにおいて、モノクロタリンなどにより高い再現性をもって、高度の肺高血圧（PH)病変を形成するモデルの作成は困難であった。マウスにいて高度のPH作成は困難であることは研究上の課題であったが、近年ゲノム編集により、比較的容易にラットの遺伝子操作が可能となり、進行性ラットPHモデルを用い検討が可能となった。本研究ではCRISPR/Cas9を用いたゲノム編集技術を用いて作成したBMPR2遺伝子改変ラットを用いPH病変形成におけるBMPR２遺伝子異常の意義を検討した。今回BMPR２ノックアウトラットにおいて、モノクリタリンPHモデルを作成し肺血管病変を検討した。BMPR2遺伝子変異ラットでは、BMPR２遺伝子に１塩基挿入によるミスセンス変異が確認された。同ラットではBMPR2タンパクの発現低下と下流シグナルSmadリン酸化が低下していた。変異ラットのPHは早期には野生型と同等であったが、変異ラットの生存率は低かった。本研究では、CRISPR/Cas9ゲノム編集により、BMPR２変異の意義をPHの発症初期から進行期まで縦断的に検討が可能であった。これまで、当研究室も含め、ＢＭＰＲ２ノックアウトマウスを用いて、多くの研究がなされたが、進行性の病態を評価することは困難であった。最近、TALEN、 Zing Finger Nuclease (ZFN)などの技術で作成された、BMPR２変異ラットを用いたPAH研究が報告されたが、他には同様の研究はなく、本研究は、CRISPR/Cas9による変異導入ラットでの、BMPR２変異の意義をPHの発症初期から進行期まで縦断的に検討した世界初の研究である。
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[Journal Article] Detection of Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension by School Electrocardiography Mass Screening2019
Author(s)
Sawada H, Mitani Y, Nakayama T, Fukushima H, Kogaki S, Igarashi T, Ichida F, Ono Y, Nakanishi T, Doi S, Ishikawa S, Matsushima M, Yamada O, Saji T
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Journal Title
Am J Respir Crit Care Med
Volume: 199
Pages: 1397-1406
Peer Reviewed
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[Journal Article] Emergence and Characterization of Acute Coronary Syndrome in Adults After Confirmed or Missed History of Kawasaki Disease in Japan: A Japanese Nationwide Survey.2019
Author(s)
Mitani Y, Tsuda E, Kato H, Higaki T, Fujiwara M, Ogawa S, Satoh F, Nakamura Y, Takahashi K, Ayusawa M,Kobayashi T, Ichida F, Matsushima M, Kamada M, Suda K,Ohashi H, Sawada H, Komatsu T, Waki K, Shinoda M, Tsunoda R, Yokoi H, Hamaoka K.
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Journal Title
Front Pediatr.
Volume: 7
Pages: 275
Peer Reviewed
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[Journal Article] The ALK-1/SMAD/ATOH8 axis protects against hypoxia and development of pulmonary arterial hypertension2019
Author(s)
Morikawa M, Mitani Y, Holmborn K, Kato T, Koinuma D, Maruyama J, Vasilaki E, Sawada H, Kobayashi M, Ozawa T, Morishita T, Bessho Y, Maeda S, Ledin J, Aburatani H, Kageyama R, Maruyama K, Heldin C-H, and Miyazono K.
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Journal Title
Science Signaling
Volume: 12
Pages: eaay4430
Peer Reviewed
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[Presentation] Inhaled Iloprost Added-On to Nitric Oxide Rescues a Neonate with Severe Congenital Diaphragmatic Hernia without Using Extracorporeal Membrane Oxygenation2019
Author(s)
Kitamura S, Sawada H, Mitani Y, Ohashi H, Yodoya N, Ooya K, Matsushita K, Koike Y, Otake K, Inoue M, Uchida K, Maruyama K and Hirayama M
Organizer
American Thoracic Society International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Quantitative Analysis of Chest X-Ray Using Deep Learning to Predict Pulmonary to Systemic Flow Ratio in Patients With Congenital Heart Disease2019
Author(s)
Shuhei Toba,Yoshihide Mitani,Hiroyuki Ohashi,Hirofumi Sawada,Noriko Yodoya,Hidetoshi Hayakawa,Masahiro Hirayama,Ayano Futsuki,Naok iYamamoto,Hisato Ito,Takeshi Konuma,Hideto Shimpo,Motoshi Takao
Organizer
American Heart Association
Int'l Joint Research
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