A novel angigenic agent COA-Cl prohibits fibrotic effect induced by CTGF in human fibroblasts.

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10210
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 窪田 泰夫 香川大学, 医学部, 教授 (10126047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚本 郁子 香川大学, 医学部, 寄付講座教員 (10183477) ; 五十嵐 淳介 森ノ宮医療大学, 保健医療学研究科, 教授 (20346638) ; 中井 浩三 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (40363204)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 全身性強皮症 / 線維芽細胞 / 結合組織成長因子 / コアクロル

Outline of Annual Research Achievements

5．研究実績の概要
結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）は全身性強皮症患者で発現が増加しており、抗ＣＴＧＦ抗体療法が合併症である特発性肺線維症に有効である。我々はアデノシン類縁体のシクロブチルプリン誘導体であるコアクロルがＴＧＦβ刺激により増加したヒト線維芽細胞のＣＴＧＦ産生をmRNA発現レベルとタンパク発現とのレベルで抑制することを発見した。このコアクロルによるＣＴＧＦ産生の抑制はｍＴＯＲ／Ａｋｔ経路のリン酸化と同時に変化していたが、ＭＡＤ２・ＳＭＡＤ３やＰ３８、ＥＲＫ、ＡＭＰＫといったシグナル伝達経路とは無関係であることが分かった。また、コアクロルはＴＧＦβ刺激による２－３日といった短期の細胞増殖には影響しなかった。コアクロルがＴＧＦβ刺激によるｍＴＯＲ／Ａｋｔ経路のリン酸化を抑制してヒト線維芽細胞のＣＴＧＦ産生をmRNA発現レベルとタンパク発現とのレベルで抑制している可能性が示唆された。さらに、アンギオテンシンＩＩを浸透圧ポンプで持続投与した強皮症モデルマウスにおいて、コアクロルが真皮線維芽細胞のＣＴＧＦ産生を抑制し、真皮の病的線維化を軽減していることを病理組織学的に確認した。コアクロルが強皮症の新たな治療法になり得る可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画どおりに実験を進めてきたと思われる。

Strategy for Future Research Activity

コアクロルがＴＧＦβ刺激により増加したヒト線維芽細胞のＣＴＧＦ産生を抑制するメカニズムの更なる解明を行う。具体的にはコアクロルが直接ｍＴＯＲやＡｋｔのリン酸化を抑制するか、あるいは間接的に抑制するかを検討する。また、ＣＴＧＦ産生だけでなく、ＴＧＦβ刺激で増加すると報告されているＩ型コラーゲン、αsmooth muscle actinの発現にコアクロルが影響するかも検討する。同時にこれらの発現についてはアンギオテンシンＩＩを浸透圧ポンプで持続投与した強皮症モデルマウスにおいても検討する。

Causes of Carryover

次年度使用額が無いため、記入しない。