A novel angigenic agent COA-Cl prohibits fibrotic effect induced by CTGF in human fibroblasts.

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10210
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 窪田 泰夫 香川大学, 医学部, 教授 (10126047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塚本 郁子 香川大学, 医学部, 寄付講座教員 (10183477) ; 五十嵐 淳介 森ノ宮医療大学, 保健医療学研究科, 教授 (20346638) ; 中井 浩三 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (40363204)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: コアクロル / 線維化 / TGF / CTGF / 強皮症

Outline of Annual Research Achievements

アデノシン類縁体のシクロブチルプリン誘導体であるコアクロル（COA-Cl）は水溶性安定低分子でありながら血管新生促進作用、神経栄養・保護作用などの生理活性作用がある。皮膚をはじめ全身諸臓器の線維化を特徴とする難病の全身性強皮症には確立された治療法がなく、限られた対症療法が主体となっている。結合組織成長因子（CTGF）は全身性強皮症患者で発現が増加しており、病態への関与や治療ターゲットとして重要である。我々はCOA-ClがTGFベータ刺激により増加した皮膚線維芽細胞のCTGF産生をmRNA発現とタンパク発現のレベルで抑制することを発見した。COA-ClはTGFベータ刺激による皮膚線維芽細胞のシグナル伝達物質であるSmadやERKの活性化には影響しなかったが、Aktの活性化を抑制した。COA-ClはAkt活性化を抑制することで、皮膚線維芽細胞のTGFベータ刺激によるCTGF産生をmRNA発現とタンパク発現のレベルで抑制することが分かった。さらに、COA-ClはアンギオテンシンＩＩにより誘導された全身性強皮症モデルマウスのCTGF発現を抑制し、皮膚症状を改善した。なお、強皮症患者皮膚切片を用いた線維芽細胞培養と皮膚免疫染色については現在、香川大学倫理委員会申請準備中であり、また当該患者のが見つからず細胞培養の了承も得られていない。現在のところCOA-Clの臨床応用は困難である。しかしながら本研究のような基礎研究の積み重ねにより、近い将来に全身性強皮症患者の新しいひとつの治療法として応用されることが切望される。