2017 Fiscal Year Research-status Report

警告因子活性化による皮膚疾患の機能ゲノミクス解析

Research Project

Project/Area Number	17K10219
Research Institution	Hyogo Medical University
Principal Investigator	山西清文兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10182586)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	角化症 / 皮膚炎 / 魚鱗癬 / 免疫不全症 / 変異 / 遺伝子
Outline of Annual Research Achievements	外界からのさまざまな侵襲や皮膚のバリア障害によって表皮がストレスに曝されると、角化細胞から複数の警告因子（alarmin）が放出され、生理的な修復反応や自然免疫系の炎症反応が誘導される。これらの反応の持続は、皮膚の自律的な制御機構を越えて難治性皮膚疾患の病態に深く関与すると推測される。これまでに、研究代表者らはトランスグルタミナーゼ1(TGM1)欠損マウス(TGM1KO)、TGM1変異を持つ常染色体劣性魚鱗癬の皮膚において、S100A8 /S100A9などの複数の警告因子の発現が強く誘導されることを見いだしてきた。本年度は、難治性皮膚疾患の原因検索のためexome解析による変異解析と、S100A8 /S100A9などの警告因子の発現誘導について検討を行った。Exome解析の結果、本邦で最初のNFKB2遺伝子に変異をもつ免疫不全症を同定し、表皮におけるNFKB2の核移行障害を証明した。この疾患に伴う皮膚炎の病態については、NFKB2の活性化不全によって警告因子を含む遺伝子発現調節が障害され、皮膚における自己炎症性反応が誘導されて乾癬様の皮膚炎を発症すると考えた。また、exome解析で変異を同定した先天性魚鱗癬の症例において、S100A8 /S100A9の発現を検討した。その結果、ABCA12に変異をもつ２症例、NIPAL4に変異をもつ１症例の先天性魚鱗癬の表皮において、S100A8 /S100A9の発現増加が検出された。従って、S100A8 /S100A9の発現は変異遺伝子の種類にかかわらず先天性魚鱗癬の病態に関与する可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 動物実験については、動物実験施設が建て替えのため動物の飼育が半年間中断し実験が進まなかったが、ヒトを対象とする研究は予定通り進んでいる。
Strategy for Future Research Activity	動物実験が可能になれば、今後は病態モデルマウスの皮膚を用いて、警告因子とそれを調節するシグナル伝達分子の発現について解析し、治療標的となる分子の同定を進める計画である。
Causes of Carryover	動物実験施設が建て替えのため閉鎖になり、その間の動物飼育のための経費が中断したため次年度使用額が生じた。今後、動物実験の再開により次年度使用額を動物飼育のための経費として充当する予定である。