2018 Fiscal Year Research-status Report
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17K10257
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
照井 正 日本大学, 医学部, 教授 (30172109)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
葉山 惟大 日本大学, 医学部, 助教 (40647187)
岡山 吉道 日本大学, 医学部, 准教授 (80292605)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 慢性特発性蕁麻疹 / マスト細胞 / オマリズマブ / FcεRI / IgE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性特発性蕁麻疹(CSU)患者血清中に、IgEに対する自己抗体(抗IgE抗体)や高親和性IgE受容体(FcεRI)α鎖に対する自己抗体(抗α鎖抗体) が検出されるが、これらの抗体の臨床的意義は明確ではない。本研究においてCSUの抗IgE抗体であるオマリズマブを用いた治療においてこれらの自己抗体がどのように関係しているかを調べた。CSU患者134名、Normal Control(NC)として健常者55名を対象とした。ELISAにより抗α鎖抗体濃度、抗IgE抗体濃度を測定した。IgE crosslinking-induced luciferase expression (EXiLE)法を用い、 FcεRIの架橋能を測定し比較した。 ROC曲線を描き、FcεRIの架橋能のカットオフ値を算出し、CSU患者群を自己抗体によるFcεRIの架橋能の高値群と低値群に分け治療効果を比較した。抗IgE自己抗体濃度はCSU患者群の方がNU群よりも統計学的に有意に高値だった（p < 0.0001）が、抗α鎖自己抗体濃度は有意差がなかった。EXiLE法を用いた抗IgE自己抗体によるFcεRIの架橋能は、CSU患者群の方がNC群よりも統計学的に有意に高かった（p = 0.0106）が、抗α鎖自己抗体では有意差がなかった。以上の結果から抗IgE自己抗体濃度および抗IgE自己抗体によるFcεRIの架橋能はCSU患者群とNC群を区別するのに有用であるといえる。
また、オマリズマブの効果には早期に発現する群(early群)と遅れて発現する群(slow群)があることが分かっている。この違いを調べるべく、オマリズマブ使用例３４例の解析を行った。しかし患者の性別、年齢、投与時前重症度、好塩基球増加率などに有意な差はなく、early群とslow群をオマリズマブ投与前に分類するバイオマーカーは見つからなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
慢性特発性蕁麻疹の患者の血清を集め、解析している。血清の解析は順調に進んでおり、ELISAによる測定法はほぼ確立し、昨年度に引き続き解析している。患者群、健常群ともに十分な数は集まっており、自己抗体の解析の研究はおおむね順調に進んでいる。また、EXiLE法による抗α鎖抗体のFcεRIの架橋能の測定に関してもほぼ手技は確立しており、おおむね順調に進んでいる。しかし、オマリズマブの治療効果による解析は十分に進んでいない。理由としてはオマリズマブは平成29年3月から保険適応になったばかりであり、十分な患者数がまだいないことがあげられる。適応になる患者でも高価な薬剤であるため容易には使えず、十分な患者数を集めることが困難である。現在、５０名のオマリズマブ使用患者がいるが、早期に効果が出る群と遅れて効果が出る群に分けることができる。全体としては十分数あつまっているものの明らかに二群に分けられるため、さらなる症例数が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き患者血清を集め、自己抗体の解析を継続する。EXiLE法による抗α鎖抗体のFcεRIの架橋能の測定に関してもほぼ手技は確立しているので、併せて症例数を拡大していく。オマリズマブの有効性の解析については有効群と無効群に分けて解析を継続する。十分な症例数は集まりつつある。現時点は有意差は出ていないものの、引き続き、性別、年齢、重症度、罹病期間、自己血清皮内反応陽性率、末梢血好塩基球数などオマリズマブの効果予測因子として提唱されている因子に注目し解析を継続していく。またオマリズマブは非常に高価であるため症例を集めにくい。シクロスポリンなど別の治療法を選択した患者の血清についても解析を行う。
オマリズマブの投与後にFcεRIの発現が低下することから、血中に存在するIgEがFcεRIの発現に影響すると考えられるがその機序は不明である。本年度はマスト細胞のFcεRIの発現を誘導する因子を同定する。具体的には培養ヒト皮膚マスト細胞を用いて、蕁麻疹に関与する各種炎症性サイトカインなどの存在下と非存在下で細胞の培養を継続し、受容体の発現の程度を調べる。発現の解析は受容体特異的抗体を用いた蛍光染色にて行う。培養ヒト皮膚マスト細胞は日本大学医学部付属板橋病院皮膚科にて皮膚植皮術を行った患者の余った植皮片を提供いただき、培養する。
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| Causes of Carryover |
慢性蕁麻疹患者の血清は十分に集まったが、オマリズマブ使用群はオマリズマブが平成２９年度から適応になったばかりであり、また高価な薬剤であるため十分な数が集まらなかった。患者数は確実に増えているが、早く効果の出る群と遅く出る群に分類できるため、さらなる症例数が必要である。次年度は引き続きELISAによる測定を行うため、ELISA用試薬や標識用抗体の購入を行う。またマスト細胞の機能を測定するためのヒスタミンELISAキットやサイトカインのELISAキットの購入を行う。
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