2017 Fiscal Year Research-status Report
Changes in molecular structure due to polymorphism-dependent gene expression in early-onset schizophrenia
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17K10267
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
上里 彰仁 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (90547449)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 遺伝子関連解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請者らはこれまで、欠失により統合失調症発症リスクが40倍となる3q29部位に存在し、グルタミン酸受容体足場タンパクをコードするDLG1の新規機能バリアント分子を発見した。更にこのバリアントは霊長類特異的なものであることを突き止め、その発現が早期発症統合失調症において遺伝子型依存的に顕著に低下することを見出した。本研究においては、早期発症の危険因子として、グルタミン酸神経伝達系における多様な後シナプス分子基盤の均衡的統括の障害を仮定し、早期発症統合失調症死後脳の生化学的解析、ゲノム解析、細胞生物学的モデル解析の３方面の研究方法を用いることにより、その分子病態を詳細に検討することを目的としている。
本年度の研究実績として、1808名の統合失調症患者と2170名の健常対照者よりなる日本人コホートを用いてDLG1の遺伝子関連解析を行った。新規バリアントのエクソン(exon 3b)内に存在するsingle nucleotide polymorphism (SNP) rs3915512はexonic splicing enhancerの配列の一部であり、このSNPが統合失調症と遺伝的関連があることを見出した。発症年齢を考慮した解析では非早期発症統合失調症において関連が見出された。この発症年齢特異性は、死後脳におけるDLG1バリアントの発現が早期発症統合失調症において低下しているとした最近の報告と一貫している。これらの所見は、グルタミン酸神経伝達において霊長類特異的なバリアントが、統合失調症の発症にどのように関連しているかに分子化学的な説明を与える可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
われわれは統合失調症の病態におけるグルタミン酸神経伝達の異常を仮定している。本研究では、グルタミン酸伝達において重要な役割を果たしていると考えられる遺伝子が、統合失調症と遺伝的関連があることを見出され、仮説の検証を進める道筋を立てることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
グルタミン酸神経伝達に関連する他の遺伝子にも着目し、遺伝子関連解析を行うと同時に死後脳を用いた発現解析を行う。
さらに遺伝子ノックダウンによるパスウェイ上の遺伝子発現変化をマイクロアレイ等で測定した公開データベースを用いて、これらの遺伝子に関してin silico解析を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度に使用した旅費が予定より少なかった。また人件費・謝金が不必要であった。
次年度は国際学会での発表を計画しているためこれに用いる。
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