2017 Fiscal Year Research-status Report
回復しないうつ病への新治療戦略：末梢-中枢双方向からの神経新生促進と神経回路調整
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17K10278
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他, 研究員 (10384182)
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医療人育成センター, 准教授 (40381256)
木川 昌康 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50581146)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳・神経 / 精神疾患 / うつ病 / 難治性うつ病 / うつ病モデルラット / 神経新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、遷延化・難治化によって回復しないうつ病を回復させるための治療ストラテジーを、神経新生促進因子が末梢-中枢双方向で果たす役割に着目して回復促進へ活かすという視点から組み立て、臨床応用へと結びつけることを目的としている。近年、新生神経細胞が既存の神経回路に組み込まれてシナプス形成を行うことが示され、神経回路網の修正により脳機能の回復がもたらされる可能性が注目されている。私たちはこれまでの研究成果をもとに、難治性うつ病モデルを作製し、抗うつ薬(sertraline)投与に末梢からの神経幹細胞移植を組み合わせることで、モデル動物の行動異常が改善することを見出した。本研究では、他の向精神薬についても同様に検討を進め、薬の種類によってその反応性が異なることを認め、血液および脳組織サンプル中のBDNF値の変動に関して、新たな検索を進めているところである。また、末梢から中枢へボトムアップで脳を再構築するという発想のもと、新たな神経新生促進因子候補の検索を含めて、本研究を開始した。今年度は、既存の抗うつ薬SNRI様のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を持つが、血中から脳内への移行性がほとんどない新規化合物を用いて、コルチコステロン投与うつ病モデルラットへの末梢投与の治療効果について解析を行った。投与後の強制水泳試験において、対照群と比べて有意な無動時間減少が認められた。同うつ病モデルラットに対する既存の抗うつ薬の効果も同様の方法で確認している。よって、これまでの概念をくつがえす、いわば「脳へ行かない抗うつ薬」が既存の抗うつ効果と同等の抗うつ効果を有する可能性が示唆された。今後、他の行動薬理学的解析も進め、末梢での効果発現と神経回路調整に寄与する新たな因子の抽出を試みる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胎生期アルコール曝露とコルチコステロン投与を組み合わせる方法で、難治性うつ病モデル動物を作製し、当初の計画通り、経静脈的神経幹細胞移植および向精神薬（抗うつ薬、第二世代抗精神病薬等）投与による行動薬理学的解析を行い、各薬剤によってその反応性が異なることが確認された。血中BDNF値の変動はうつ病の病態や治療効果に関わる重要な指標と考えられていることから、行動薬理学的解析に加えて、血液および脳組織サンプルを用いてBDNF値の変動の検討に取り組み、順調に進んでいる。
また、当初平成30年度以降に計画していた、既存の抗うつ薬SNRI様のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を持つが血中から脳内への移行性がほとんどない新規化合物を用いた、うつ病モデル動物への末梢投与の治療効果の解析にも一部着手した。いわば、腦へ行かない抗うつ薬が、他の抗うつ薬と同等の抗うつ効果を有する可能性が示唆され、この点は当初の予定以上に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究成果のひとつとして、SNRI様のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を持つが既存の抗うつ薬とは脳内への移行性が異なる新規化合物の末梢投与により、うつ病モデル動物の行動異常の改善が確認された。これまでの研究成果にて、血小板からのBDNF放出が血中BDNF値の変化並びに抗うつ効果に影響することが考えられるため、今後、この化合物を処置した際の血小板からのBDNF遊離能を評価することを考えていく。
また、現在、難治性うつ病モデル動物の在血液および脳組織サンプルを用いて行動薬理学的変化とBDNF値の変動との関連について解析を進めているが、今後、脳内の複数の領域での検討を行い、難治性うつ病モデルに特徴的な治療反応性について検討を進める予定である。
あわせて、難治性うつ病モデル動物における神経幹細胞・神経細胞中の神経新生促進/抑制に関わる転写因子の発現変動解析を進め、神経回路網修復に寄与する因子の抽出を試みる。
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| Causes of Carryover |
今年度の最終残額では、次に行う予定の細胞培養および細胞機能評価に必要な物品購入には足りないおそれがあるため、次年度の助成金をあわせて使用する計画に変更した。
上記の理由で、次年度の助成金と合わせて、今後の研究遂行に不可欠な細胞倍量や細胞機能評価に用いる試薬類の購入に充てる。
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[Journal Article] Identification of somatic mutations in postmortem human brains by whole genome sequencing and their implications for psychiatric disorders.2018
Author(s)
Nishioka M, Bundo M, Ueda J, Katsuoka F, Sato Y, Kuroki Y, Ishii T, Ukai W, Murayama S, Hashimoto E, Nagasaki M, Yasuda J, Kasai K, Kato T, Iwamoto K.
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Journal Title
Psychiatry Clin Neurosci.
Volume: 72
Pages: 280-294
DOI
Peer Reviewed
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