Exploration of enantiomers which is clinically applicable to the pharmacotherapy of depressive disorders by population pharmacokinetic analysis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10280
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 下田 和孝 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30196555)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邊 崇 獨協医科大学, 医学部, 講師 (10621451)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: pharmacokinetics / pharmacogenetics / enantiomer / venlafaxine / mirtazapine / CYP2D6

Outline of Annual Research Achievements

Venlafaxine（VEN）は、主にCYP2D6によって、活性代謝産物であるO-desmethylvenlafaxine（ODV）に代謝される。本研究では、日本人を対象としてVENとODVの血漿中濃度を測定した。対象はVENの投与を1週間以上受けた13例でVEN、ODV血漿中濃度を測定した。平均血漿中濃度がVEN=55.4±60.4ng/ml、ODV=140.0±118.9ng/ml、補正投与量で補正した平均血漿中濃度はVEN=47.1±40.8ng/ml/kg/m、ODV=121.4±35.4ng/ml/kg/mg、ODV/VEN比は5.3±5.2であった。補正投与量と補正血漿中濃度との相関係数は、VENとの間で0.57（p=0.043）、ODVとの間で0.94（P＜0.001）であった。更にCYP2D6遺伝子多型が、VEN、ODVラセミ体と各エナンチオマー（S-VEN、R-VEN、S-ODV、R-ODV）の血漿中濃度にもたらす影響について評価した。対象はVENを1週間以上投与された日本人患者48例で解析した。VEN補正投与量（1日投与量を体重当たりで補正した値）と性別、年齢、体重、VEN、ODVラセミ体およびエナンチオマーの補正血漿中濃度（血漿中濃度を体重当たりの1日投与量で補正した値）、ODV/VEN比、S-VEN/R-VEN比、S-ODV/R-ODV比との間における相関関係を検討した。VEN、ODV、S-VEN、R-VEN、S-ODV、R-ODV各血漿中濃度はVEN補正投与量と有意な相関を認めた。補正VEN、ODV、S-ODV、R-ODV各血漿中濃度（体重当たり投与量で補正した値）は年齢と有意な相関を認めた。補正VEN、ODV、S-VEN、R-VEN、S-ODV，R-ODV各血漿中濃度のいずれも、CYP2D6*10のアリル数との間に有意な関連は認められなかった。

Research Products

• [Journal Article] 8-Hydroxylation and Glucuronidation of Mirtazapine in Japanese Psychiatric Patients: Significance of the Glucuronidation Pathway of 8-Hydroxy-Mirtazapine. (2019)
  • Author(s): Shinozaki M, Pierce J, Hayashi Y, Watanabe T, Sasaki T, Komahashi-Sasaki H, Akiyama K, Kato K, Inoue Y, Tsuchimine S, Yasui-Furukori N, Ozeki Y, Shimoda K.
  • Journal Title: Pharmacopsychiatry Volume: 52 Pages: 237-244
  • DOI: 10.1055/a-0918-6408
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 日本人精神疾患患者におけるmirtazapineの水酸化とグルクロン酸抱合：8-OH-mirtazapineのグルクロン酸抱合経路の意義 (2020)
  • Author(s): 篠﨑 將貴、ピアス ジェイソン、林 有希、渡邊 崇、佐々木 太郎、佐々木 はづき、秋山 一文、加藤 和子、井上 義政、土嶺 章子、古郡 規雄、尾関 祐二、下田 和孝
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 日本人患者におけるCYP2D6遺伝子多型がVenlafaxineおよびその代謝物の薬物動態に及ぼす影響について (2020)
  • Author(s): 佐々木 はづき、渡邊 崇、井上 義政、佐々木 太郎、篠﨑 將貴、林 有希、加藤 和子、黒田 仁一、古郡 規雄、下田 和孝
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Effects of CYP2D6 polymorphism on enetiomeric metabolism of venlafaxine and O-desmethylvenlafaxine in Japanese pstients (2019)
  • Author(s): Taro Sasaki, Takashi Watanabe, Hazuki Sasaki, Masataka Shinozaki, Akiko Aoki, Yuki Hayashi, Kazuko Kato, Jinichi Kuroda, Norio Furukori, Kazutaka Shimoda
  • Organizer: 6th Asian College of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 8-Hydroxylation and glucuronidation of mirtazapine in Japanese psychiatric patients: Significance of the glucuronidation pathway of 8-hydroxy-mirtazapine. (2019)
  • Author(s): Masataka Shinozaki, Jason Pierce1, Yuki Hayashi, Takashi Watanabe, Taro Sasaki, Hazuki Komahashi-Sasaki, Kazufumi Akiyama, Kazuko Kato,Yoshimasa Inoue, Shoko Tsuchimine, Norio Yasui-Furukori, Yuji Ozeki, Kazutaka Shimoda
  • Organizer: The 7th China-Japan joint meeting of basic and clinical pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 8-Hydroxylation and glucuronidation of mirtazapine in Japanese psychiatric patients: Significance of the glucuronidation pathway of 8-hydroxy-mirtazapine (2019)
  • Author(s): Hazuki Komahashi-Sasaki, Takashi Watanabe, Yoshimasa Inoue, Taro Sasaki, Masataka Shinozaki, Yuki Hayashi, Kazuko Kato, Jinichi Kuroda, Norio Yasui-Furukori, Kazutaka Shimoda
  • Organizer: 32nd Annual meeting og European College of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research