2017 Fiscal Year Research-status Report
新規抗不安薬開発を目指したδオピオイド受容体を介する抗不安作用メカニズムの解明
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17K10286
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
斎藤 顕宜 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他, 研究員 (10384182) [Withdrawn]
岡 淳一郎 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (40134613)
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, その他, その他 (60240040) [Withdrawn]
関口 正幸 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (80260339)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 不安 / 恐怖 / 情動 / オピオイド受容体 / オピオイドδ受容体 / 抗不安薬 / 抗うつ薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに申請者らは、オピオイドδ受容体（DOR）作動薬KNT-127 の全身投与が生得的な不安のモデルにおいて、抗不安様作用を示すことをラットを用いて報告している。また、KNT-127 の抗不安様作用に内側前頭前野のグルタミン酸神経伝達が関与することを明らかにしている。情動の制御には、内側前頭前野／扁桃体等の様々な脳部位により構成される神経回路ネットワークが重要である。DOR は不安や恐怖の表出に重要な役割をもつ扁桃体基底外側核（BLA）に多く分布している。そこで、本申請課題ではBLA に着目しDOR 作動薬の抗不安作用メカニズムを明らかにすることを目的としている。
これまでに、文脈的恐怖条件づけ試験において、オピオイドδ受容体（DOP）作動薬KNT-127を再曝露前に投与すると、恐怖記憶の消去学習が促進されることを明らかにしている。しかし、本課題においてKNT-127を再曝露後に投与しても消去学習の促進は観察されなかった。このことから、再曝露前投与によって観察された見かけの消去学習促進作用は、学習プロセスの促進によるものではなく、KNT-127の強力な抗不安作用による連合強化によることが示唆された。
今後は、扁桃体における情動制御の神経回路ネットワークにおけるDOP の役割を解明するために、マイクロダイヤリシス法を用いた不安表出および恐怖想起時の細胞外モノアミン（セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン）及びアミノ酸（グルタミン酸、GABA）濃度に与えるKNT-127の影響を検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画書に記載していた暴露後投与による恐怖条件付け試験については終了することができた。今後は、残された試験課題について、詳細な検討をする予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度で得られた成果を下に、扁桃体における①オピオイドδ受容体（DOP）作動薬の抗不安様作用分子メカニズムを明らかにするとともに、②DOP を介した情動制御の神経回路ネットワークについて、以下の方法により研究を推進させる。
不安表出および恐怖想起時に扁桃体において様々な転写因子（p-CREB、ARK 等）が活性化することが報告されている。①項では、生得的不安モデルもしくは条件付け不安モデルを用いて、扁桃体各亜核（基底外側部、中心核他）における不安表出および恐怖想起時の転写因子発現に与えるKNT-127 の影響を検討する。DOPの関与を明らかにするためにDOP拮抗薬（ナルトリンドール）を用いる。なお、転写因子の発現解析はWestern blot 法及び免疫組織化学的手法を用いる。
また、情動の制御には、内側前頭前野／扁桃体等の様々な脳部位により構成される神経回路ネットワークが重要である。②項では、扁桃体における情動制御の神経回路ネットワークにおけるDOP の役割を解明するために、マイクロダイヤリシス法を用いて、不安表出および恐怖想起時の細胞外モノアミン（セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン）及びアミノ酸（グルタミン酸、GABA）濃度に与えるKNT-127の影響を検討し、責任入力回路を探索する。さらに、オプトジェネティクス（光遺伝学）技術を用いて、探索された責任入力回路へ、ウイルスベクターを投与し、チャネルロドプシンを発現させたマウスを用いて、投射部位を光刺激することにより誘発される不安行動に対するKNT-127 の影響を検討する。
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| Causes of Carryover |
（理由）予定金額はほぼ計画通り使用することができた。
（使用計画）残金（￥8,091）については、次年度試験計画に記載した使用動物の購入費にあてる予定としており、計画通り遂行すること可能である。
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Research Products
(3 results)
