2019 Fiscal Year Annual Research Report
The mechanisms of the anxiolytic-like effects induced by delta opioid receptor agonists using conditioned fear test in mice
| Project/Area Number |
17K10286
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Science |
|---|
Principal Investigator |
斎藤 顕宜 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (00366832)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182) [Withdrawn]
岡 淳一郎 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (40134613) [Withdrawn]
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040) [Withdrawn]
関口 正幸 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (80260339)
山田 大輔 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (10621302)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | オピオイド / 不安 / 恐怖 / 消去学習 / 情動 / 扁桃体 / 海馬 / オピオイドδ受容体 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
選択的δオピオイド受容体（DOP）作動薬による不安恐怖に関連した記憶に対する効果について、脳内作用部位およびその分子メカニズムについて検討した。
選択的DOP作動薬KNT-127は、マウス恐怖条件付け試験において、消去学習を促進することが示された。さらにこの作用は、異なる構造のDOP作動薬（SNC80）では認められないことが示され、DOP作動薬の恐怖記憶の消去学習促進作用には、化合物の化学構造に由来することが示唆された。
次に、KNT-127の消去学習促進作用に関与している脳部位を探索した。KNT-127投与群は、海馬（HPC）、偏桃体(AMY)においてERK1/2のリン酸化率を上昇させたが、内側前頭前野では変化が見られなかった。ERK1/2のリン酸化率を上昇させた脳部位にKNT-127を局所投与した。その結果、AMY内投与では2日目の再曝露においてすくみ行動が有意に減少したが、3日目はPBS群と同程度であった。一方、HPCではKNT-127は2日目、3日目の再暴露においてPBS群と同程度のすくみ行動を示した。
さらに、条件づけ後8週間マウスを通常通り飼育し、恐怖記憶を遠隔記憶へ移行させたのちにKNT-127を投与し、消去学習への影響を検討した。KNT-127は2日目、3日目の再曝露においてsaline群と比較してすくみ行動が有意に減少した。
以上の結果より、KNT-127で認められた消去学習促進作用は、近時記憶・遠隔記憶どちらにも作用することが明らかとなり、KNT-127をリードとした選択的DOP作動薬は不安症の新規治療薬になる可能性が示された。消去学習は脳内の様々な部位の神経ネットワークによって起きていることが知られている。今後は消去学習に関与するより詳細な脳部位を探索し、神経回路レベルで明らかにする必要があると思われる。
|
