The propagation of tau oligomers and the neurotoxicity

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K10297
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 今村 恵子 京都大学, iPS細胞研究所, 特定拠点講師 (90379652)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: タウオリゴマー / 神経活動 / iPS細胞

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病や前頭側頭型認知症の一部の患者脳では、大脳萎縮と共に異常なタウタンパク質の凝集がみられる。タウタンパク質の異常リン酸化や折り畳み異常が、タウタンパク質凝集の早期段階であると考えられ、特に複数個のタウタンパク質が凝集して形成されるタウオリゴマーが強い神経毒性を有していると考えられている。近年、神経変性疾患における細胞間の異常タンパク質伝搬が注目されており、異常タウタンパク質が細胞から細胞へ伝搬すると考えられている。前頭側頭型認知症モデルマウスを用いた実験で、タウタンパク質は神経活動依存的に細胞外へ放出され、神経活動が異常タウタンパク質の伝搬に関与していることが示されおり、神経変性と神経活動は密接に関係している。本研究では、異常タウタンパク質、特に神経毒性が強いと考えられるタウオリゴマーが、どのように神経毒性を発揮するか、どのように神経興奮性亢進や細胞から細胞への毒性伝搬に関連しているかに注目している。
そこで、タウオリゴマーによる神経活動依存的毒性メカニズムを解明すべく、iPS 細胞由来神経細胞を用いて、神経活動制御下でのタウオリゴマー関連神経毒性の評価を行った。リコンビナントタウタンパク質を用いて作製したタウオリゴマーをiPS細胞由来神経細胞に添加し、神経毒性や神経興奮性の変化を解析した。さらに、いくつかの受容体阻害薬を用いて薬理学的に神経毒性と神経興奮性の関連を検討した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

タウオリゴマーによる神経活動依存的毒性メカニズムの解析について、リコンビナントタウオリゴマーを用いた神経毒性評価および神経活動評価を実施し、当初の計画通り順調に研究課題が進捗しているため。

Strategy for Future Research Activity

今後は、さらに詳細な神経活動依存的毒性メカニズム解析とその毒性伝搬メカニズムの解析を進め、治療薬探索を進める予定である。

Causes of Carryover

研究は順調に進捗しており、次年度、神経活動評価のためのMEA dish等の消耗品費が多く発生する見込みであるため、2019年度の消耗品費を次年度に充てる計画である。