2019 Fiscal Year Annual Research Report
Research to elucidate novel molecular mechanism in Alzheimer's disease
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17K10301
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (90403196)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / 疾患リスク遺伝子 / マウスからヒトへのトランスレーション / スプライシング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
孤発性アルツハイマー病は、その患者数も社会的負担も極めて大きいのにもかかわらず、効率的な治療法はなく、その発症メカニズムもいまだに解明されていない。孤発性アルツハイマー病は複雑な多因子疾患であり、疾患として不均一である。本研究はアルツハイマー病の複雑な分子発症メカニズムを強力に明らかにしつつある。さらには不均一なアルツハイマー病の再分類にもつ案がる知見を提供しつつある。我々はマウスの系統間でAβ病理が大きく異なることに注目し、アルツハイマー病の中心病理であるAβ脳内蓄積を制御する遺伝子産物KLC1vEを同定している(PNAS 2014)。超大型GWAS(Genome wide association study)により報告(Nature Genet 2013)されたアルツハイマー病リスク遺伝子X（ここでは非公開）は全く機能不明であった。この遺伝子XがAβ蓄積規程因子KLC1のスプライシングを制御していることを証明しつつある。
具体的には、アルツハイマー病リスク遺伝子XがKLC1のスプライシングを強力に制御していることを、in vitroおよびin vivoで証明した。in vivoはKLC1領域をスピードコンジェニック法によりC57BL/6からDBA/2に置換したコンジェニックマウスとヒト剖検脳を含む。
さらには背景遺伝子を混合させたマウスの網羅的脳内遺伝子発現データーとヒトGWASの統合解析を行った。マウスとヒトという異種、トランスクリプトミクスとゲノミクスという異種のオミックスの統合解析である。その結果、新たなアルツハイマー関連遺伝子LBHとSHFを同定し報告した(Hum Genet. 2018 ;137(6-7):521-533)。
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