Elucidation of the mechanism of behavioral and psychological symptoms in Alzheimer's disease patients using DNA methylation

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K10317
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 品川 俊一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (90459628)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 認知症 / アルツハイマー病 / BPSD / DNAメチル化

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではDNAメチル化量がBPSDの出現の予測バイオマーカーとなる可能性を検証することを目的とした。
NPIを用い、BPSDのなかでも最もマネージメントが難しいとされる興奮に注目した。プレリミナリーな検討として、アルツハイマー病(AD)と診断された12例（興奮のある群7例とない群5例）および正常対照群(NC)4例を対象とし、網羅的に485577箇所のDNAメチル化量を定量した。興奮の有無で有意差がつき、かつ興奮あり群とNCで有意差のつく領域が1772箇所あった。CpG部位の出現頻度が高い領域に存在し、ゲノムでブラウザデータベースに登録されている遺伝子に存在するCpG部位は286箇所であった。 これらの286箇所に関連する遺伝子について、GO解析を行ったところ71のGO termが得られた。一方、KEGGパスウェイ解析を行ったところ 7つのパスウェイが得られた。そのなかでもっともEnrichment factorが高かったのがWntシグナルであった。
そのため、次にWNT5A遺伝子が興奮の発現に関与している可能性を認知症と診断された108例で検証した。26例は興奮を伴う対象であり、82例は興奮を伴わない対象であった。MS-HRM法による解析の結果、興奮を伴う認知症の対象者のWNT5AのDNAメチル化レベルは、興奮を伴わない被験者に比べて有意に低かった（P = 0.001）。WNT5A DNAメチル化量の変化は、年齢、性別、BMI、APOEε4、投薬、炎症性サイトカインの影響を受けなかった。
この結果から興奮とWntシグナル、特にWNT5AのDNAメチル化量の変化との関連が示された。これは興奮の出現を予測するためのバイオマーカーとして有用である可能性が示唆された。この結果はBPSDの神経機序の解明にも貢献すると考えられた。