2018 Fiscal Year Research-status Report
脳神経変性疾患検出を目的としたグルタミン酸トランスポーターイメージング剤の開発
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17K10357
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山口 博司 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00450841)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 真希 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 研究員(任常) (00415407)
舘野 賢 兵庫県立大学, 生命理学研究科, 教授 (40291926)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | PET / イメージング / グルタミン酸トランスポーター / エストロゲン受容体 / In Silico / フッ素化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、脳神経変性疾患に使用できるグルタミン酸トランスポーター (GLT)PETイメージング剤の開発を目的としている。GLTのグルタミン酸取り込み阻害作用を有するタモキシフェン誘導体、β-ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体、テトラヒドロベンゾピラン誘導体などが明らかにされており、阻害剤として用いられている。本研究では、テトラヒドロベンゾピラン誘導体にPET核種である[11C]または[18F]を導入することができる分子設計および標識研究、ならびにグルタミン酸神経伝達に深く関与する機能異常を可視化することができるイメージング剤開発に取り組んでいる。
近年、[11C]ABP688および[11C]ADX88178がグルタミン酸受容体造影剤として開発されており、GLTに結合する有用なPETイメージング剤として利用されている。一方、GLTへの結合するような神経疾患早期検出イメージング剤は開発されていない。GLT阻害剤として知られているタモキシフェン、β-ベンジルオキシアスパラギン酸およびテトラヒドロベンゾピランの誘導体が使用されてきたが、これらの薬物もエストロゲン受容体に結合することが明らかにされている。我々はIn Silicoバインディングアッセイなどの構造生物学や構造最適化手法を用いてドラッグデザインを進め、放射性核種による標識、血液脳関門 (BBB)の浸透、受容体やトランスポーターなどの他のタンパク質への非特異的結合の排除を検討してきた。これまで分子設計、前駆体合成および標識化に取り組んできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度、計画していた動物実験に使用するてんかんモデル動物の作製は二年目に準備を進めた。また前駆体合成については、β-ベンジルオキシアスパラギン酸の母体骨格のテトラヒドロベンゾピランを元にタモキシフェン誘導体のGLT結合情報を加え、In Silicoバインディングアッセイによる構造最適化を実施した。現在、最適化した構造での前駆体合成を進めており、次いで標識と前述において作製したてんかんモデル動物を用いた薬物分布及び定量的評価実験と小動物イメージングを実施予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
計算化学的手法による構造最適化した前駆体合成と、当初より予定していた[11C]標識検討および次年度から加えた[18F]標識を進めていく。また、これまでに作製したてんかんモデル動物を用いた薬物分布の定量的評価実験を計画している。
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| Causes of Carryover |
実施予定であった実験動物を用いた検討において、実験動物の購入が予定より少なかった事による。また、これに伴い研究代表者および分担研究者相互に検討予定先への移動旅費などが少なかったためである。次年度に合成した薬剤を用いた動物実験を予定しており、翌年度分として請求した助成金と合わせて使用する予定である。
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