2017 Fiscal Year Research-status Report
難治性乳がんの治療に資するナノキャリア型内用放射線治療薬剤の開発
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17K10366
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
萩森 政頼 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (40446125)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 茂 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (20322307)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 内用放射線治療薬剤 / トリプルネガティブ乳がん / リポソーム / NQO1 / テロメラーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、トリプルネガティブ乳がん (TNBC)の治療に資する内用放射線治療薬剤を開発することを目的に、TNBCで発現が認められているNQO1とテロメラーゼを標的とする放射性薬剤を、乳がんへの標的性を高めたリポソーム型ナノキャリアに搭載することにより、TNBCへの細胞選択的な内用放射線治療薬剤の開発を行う。
これまでにNQO1選択的阻害剤であるES936のフェニル基上に放射性ヨウ素を導入した薬剤において、p-ヨードフェニル基が脱離してしまうことが問題であった。そこで代謝安定性を高めるために電子供与基であるメトキシ基を導入したところ、インビトロでの安定性の向上がみられた。また、マウスでの体内動態評価においても、脱ヨウ素による分解は認められなかった。一方で血中から速やかに消失したことからさらに安定性を高めるために、アルキル基、アミノ基等の電子供与基を導入した誘導体を設計・合成し、それぞれコールド体の合成を完了している。テロメラーゼ標的放射性薬剤としては、テロメラーゼ阻害剤であるBIBR1532をベースにした放射性ヨウ素体を設計した。ブロモナフタレンより3ステップで合成したナフタレン誘導体と5-ヨードアントラニル酸メチルの反応より、コールド体である収率22%で合成することに成功した。標識前駆体としては、放射性ヨウ素の導入と精製が容易トリブチルスズ体を設計し、コールド体より収率47%で合成に成功した。TNBC指向性を持つリポソームについては、TNBCに高発現しているMucin-16に対して高親和性を有するペプチドを選択し、Fmoc固相合成法により合成を行った。さらに、リポソームのPEG層の外にリガンドを効率的に提示するために新規の非ヘリックス性スペーサーペプチド (SG)nの有用性を検証し、リポソームの作製に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度はほぼ研究計画に従い研究を遂行した。NQO1標的放射性薬剤の合成については、代謝安定性を高めた各種誘導体を設計し、それぞれコールド体の合成を行った。テロメラーゼ標的放射性薬剤では、種々のDNAポリメラーゼやHIVの逆転写の酵素を阻害しない特異性の高いテロメラーゼ阻害剤として知られている低分子量の化合物BIBR1532をベースに放射性ヨウ素化合物を設計し、コールド体の合成および標識前駆体の合成を行った。TNBC指向性を持つリポソームについては、TNBCに高発現しているMucin-16への高い親和性を有するペプチド修飾リポソームの作製を行った。また、リガンドをリポソームのPEG層へ効率的に提示するスペーサ―の機能について、がん細胞を用いた検証を行い、第12回日本分子イメージング学会および第7回日本バイオマテリアル学会九州ブロック講演会で報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の推進方策：NQO1標的放射性薬剤については、前年度において合成した各種コールド体について、インビトロでの代謝安定性を比較検討する。安定性の高い化合物について、標識前駆体を合成し、放射性ヨウ素標識を行う。その後、NQO1発現がん細胞での集積性やマウス体内動態の評価を行う。テロメラーゼ標的放射性薬剤については、前年度の研究において合成した標識前駆体を用いて放射性ヨウ素標識体を合成し、インビトロおよびインビボでの評価を行う。また、リポソームへの封入性についても検討する。TNBC指向性を持つリポソームについては、前年度に作製した(SG)nスペーサーを用いたリポソームについて物理化学的性質を評価する。また、Cy5.5標識脂質を用いて蛍光標識を行い、インビトロでの有効性を評価する。
次年度の研究費の使用計画：主に物品費として、合成用試薬、溶媒、ガラス器具、動物等を計上している。また、学会発表や情報収集のための旅費や論文執筆費などを予定している。
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