2018 Fiscal Year Research-status Report
At-211放射線免疫療法のためのCu-64標識抗体PETによる体内分布評価
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17K10382
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
金山 洋介 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (60435641)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 標的アルファ線療法 / At-211 / 抗体 / PET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではα線放出核種アスタチン211（At-211）を用いた放射線免疫療法の実現に向け、抗体分子へのAt-211標識法について検討するとともに、標識抗体の動態を推定・追跡可能とするポジトロン放出核種標識によるPETイメージング法についても検討し、セラノスティクス手法の確立を目指している。
本年度は昨年度に検討したホウ素クラスター化合物decaboraneを用いたAt-211標識法に加え、比較的多くの研究報告のあるSn含有化合物m-MeATEを用いた標識法についても検討を行った。様々な標識条件を検討したが、2018年時点での理化学研究所で製造されるAt-211の供給状況ではAt-211溶液濃度を上げることができず、m-MeATE標識法では比放射能が目標値に到達できなかった。しかしながら2019年3月に乾固状態での供給が可能となったことで、この問題が解決しm-MeATe標識でも動物実験に使用可能な比放射能を実現可能となった。
またdecaboraneをクリック化学リンカーを介して結合したAt-211標識抗体による抗腫瘍効果の検討も実施し、十分に腫瘍内に集積した場合1度の投与で著しい抗腫瘍効果が得られることを明らかにした。
さらにAt-211標識後の疎水性上昇が標識抗体の精製、投与後の体内動態に悪影響を及ぼす問題についても改善法を検討した。標識抗体の精製においては、非特異的吸着を低減するゲルろ過法を採用することで、溶液濃度上昇による放射線分解を避けつつ、回収率を向上することが可能となった。体内動態については、親水性リンカーを結合することで大幅に血中滞留性を向上できた。親水性リンカーはpretargeting法へ展開する小分子化合物にも必須と想定される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点ではAt-211標識法、標識抗体の性能評価に重点を置いて進めているが、順番的に研究目的達成に必要なステップであるため、進捗状況としてはおおむね順調と考えている。
研究実施担当者の所属（神戸）と実験場所（和光）の距離の問題、At-211供給頻度など研究環境的制約は昨年度と変わりないが、At-211取り扱いの習熟などもあり、よりスムーズに研究を進行させることができた。
製造業者の原材料不足によりdecaborane含有リンカー入手が遅れ研究に影響が出たが、その間にSn含有化合物m-MeATEを用いた標識法の検討を進めることができた。
At-211標識後の疎水性向上による体内動態への影響が大きく、ポジトロン放出核種標識抗体の体内動態と齟齬が生じる問題についても、年度末までに一定の改善ができ、最終年度での目標達成に向けて進捗させることができたと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度明らかになったAt-211標識後の疎水性向上による体内動態への影響、すなわち標識抗体の血中滞留性の低下は、ポジトロン放出核種Cu-64標識抗体では見られない現象であり、At-211標識抗体の分布・治療効果をCu-64PETイメージングにより代替的に予測するセラノスティクスへの展開において障害となる要素であった。しかしながら、親水性リンカーを組み込むことでAt-211標識抗体の血中滞留性は大きく改善され、Cu-64標識抗体との齟齬を低減することができた。親水性リンカーの個数等の条件をさらに検討することでよりこの齟齬を低減することが可能となる見込みである。
今後、これら検討結果を考慮した形でpretargeting法への展開が可能な生体直交型クリック化学リンカーを有する標識用モジュール分子の設計、合成を進める。
一方、At-211標識抗体の抗腫瘍効果の検討には数十日間のサバイバルテストを実施する必要があり、人員配置的に研究実施担当者の常駐場所ではない和光での実施は難しい問題がある。これを解決するため、神戸にAt-211を供給して実験可能な体制を整えており、2019年度はより効率的な実験の進行が可能となる見込みである。
最終的に2核種標識可能な標識前駆体を合成する予定であるが、一方で現在の状況では廃棄物回収のためにAt-211の使用は厳密に他核種と分離する必要があり、実際に2核種同時標識は実施できないことが分かった。従ってAt-211標識とCu-64標識は別個に実施し、それぞれの体内動態を比較することで、セラノスティクス実現に向けた検討とする予定である。
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| Causes of Carryover |
製造業者の原材料不足によりdecaborane含有リンカー入手が遅れ、想定していたAt-211標識抗体の体内動態改善に関する検討が年度末まで遅れた。このためこの結果を基にした更なる条件検討とモジュール分子合成のための予算を次年度に持ち越すことになった。次年度はなるべく早期にこの検討を終了し、モジュール分子合成に予算を使用する予定である。
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Research Products
(1 results)
